Al 51° Meeting Annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), in corso a Chicago, sono stati annunciati nuovi dati dello studio di Fase 1b KEYNOTE-012 sulla terapia anti-PD-1 pembrolizumab, utilizzata come monoterapia in 132 pazienti pretrattati con tumore della testa e del collo ricorrente o metastatico, indipendentemente dallo stato dell’espressione di PD-L1.

Nei pazienti valutabili, il tasso di risposta globale (ORR) (confermato e non) è stato del 24,8% per pembrolizumab (dosaggio fisso di 200 mg ogni tre settimane) (n=29/117) (95% CI, 17,3-33,6). Osservando lo stato dell’HPV, il tasso di risposta globale si è dimostrato simile tra la malattia HPV-positiva e quella HPV-negativa (20,6% [n=7/34] e 27,2% [n=22/81], rispettivamente) (95% CI, 8,7-37,9 e 17,9-38,2).
MSD ha avviato un estensivo programma di sviluppo clinico per pembrolizumab allo scopo di valutare un regime a dosaggio fisso (200 mg ogni tre settimane) nei tumori della testa e del collo in diverse linee di terapia, sia come monoterapia che in combinazione con chemioterapia e altri agenti. I risultati di KEYNOTE-012 sono stati presentati per la prima volta nel corso del Meeting annuale ASCO 2014, dove hanno dimostrato un ORR del 19,6% per pembrolizumab (10 mg/kg ogni due settimane) in pazienti fortemente pretrattati con tumore avanzato della testa e del collo con espressione positiva di PD-L1.
«Questi risultati sono molto positivi – commenta Carmine Pinto, Presidente dell’AIOM, Associazione Italiana di Oncologia Medica – sono numeri ancor più rilevanti se pensiamo che sono stati ottenuti in un tipo di tumore in cui da almeno 10 anni non abbiamo delle novità e che ad oggi non offre ai pazienti valide alternative terapeutiche, dimostrando la grande validità e utilità della ricerca sulle terapie anti-PD-1 nel trattamento di questa patologia».
Al Meeting ASCO 2015 MSD ha inoltre annunciato i risultati del primo studio che valuta la correlazione positiva di un’immunoterapia basata sulla carenza del sistema di mismatch repair (MMR) del DNA, una forma consolidata di instabilità genetica presente in numerosi tumori, caratterizzati dalla perdita della funzione della via MMR. Lo studio di Fase 2, condotto dai ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, ha valutato pembrolizumab, terapia anti PD-1 di MSD, in 48 pazienti, fortemente pretrattati, con carcinoma  del colon-retto (CRC) avanzato ed altri tumori solidi. Nel gruppo con CRC e con carenza di  MMR è stata osservata una percentuale di risposta obiettiva del 62% (n=8/13). Al contrario, non sono state rilevate risposte nel gruppo con CRC con attività MMR (n=0/25). Al momento dell’analisi la sopravvivenza media libera dalla progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) non sono state raggiunte nel gruppo con CRC e con carenza MMR.
«Il tumore del colon è una di quelle forme tumorali nel quale le terapie anti-PD-1 finora non avevano mostrato efficacia – spiega Carmine Pinto – oggi siamo riusciti a capire che chi ha una deficienza di mismatch repair sviluppa più epitopi e quindi questi pazienti risultano sensibili anche a un trattamento con anti-PD-1. Nei pazienti che hanno fatto anche 3 linee di terapia abbiamo un 60% di response rate; chiaramente si tratta di un piccolo gruppo, circa il 4-5% dei pazienti con malattia metastatica, ma per questi pazienti si apre sicuramente una strada importante». Sulla base degli incoraggianti risultati di questo studio iniziale, che sono stati anche pubblicati sul New England Journal of Medicine, MSD avvierà lo studio registrativo di Fase 2 (KEYNOTE-164) per valutare l’efficacia e la sicurezza di pembrolizumab sulla base dello stato di mismatch repair nel CRC localmente avanzato non resecabile o metastatico. Si prevede che questo studio inizierà ad arruolare pazienti a metà del 2015.
I dati presentati ad ASCO 2015 confermano l’efficace attività antitumorale di pembrolizumab, con buone prospettive per il trattamento di molti tipi di tumore. Sono 30 le forme tumorali per le quali pembrolizumab è in studio: in particolare, nel melanoma avanzato, pembrolizumab è il primo anticorpo anti-PD-1 che, come farmaco, dimostra un vantaggio nella sopravvivenza rispetto allo standard of care attualmente utilizzato come trattamento di prima linea ed ha recentemente ottenuto il parere positivo del CHMP dell’EMA come monoterapia per il trattamento di melanoma avanzato non resecabile o metastatico negli adulti; nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) pembrolizumab, designato da FDA “Breakthrough Therapy”, ha ottenuto una risposta duratura, osservata con più linee terapeutiche, tipi istologici ed espressione di PD-L1, sia tra i pazienti naive che tra quelli precedentemente trattati.
Nuovi dati da KEYNOTE-012 nel tumore della testa e del collo
KEYNOTE-012, il primo e più vasto studio di Fase 1b, in corso, condotto su una terapia anti-PD-1 nel tumore avanzato della testa e del collo, ha dimostrato una riduzione del tumore nel 56% dei pazienti valutabili con malattia misurabile con una scansione post baseline (n=59/106). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta (7,3+-25,1+ settimane tra i pazienti con una risposta confermata, con una durata mediana di follow-up di 5,7 mesi (0,2-8,7 mesi). Al momento dell’analisi, l’86% dei pazienti che hanno risposto ha continuato a rispondere al trattamento (n=25/29). I dati sono basati su un’analisi con data limite fissata per il 23 marzo 2015.

Gli eventi avversi osservati nello studio sono stati coerenti con i dati di sicurezza riferiti in precedenza per pembrolizumab (n=132). Gli eventi avversi più comuni associati al trattamento (> o = 5% dei pazienti) hanno incluso: affaticamento (15.2%), ipotiroidismo (9.1%), diminuzione dell’appetito (7.6%), rash (7.6%), pelle secca (6.8%) e piressia (6.8%). In alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi di particolare interesse, tra cui ipotiroidismo (10.6%), polmonite (3.0%), tiroidite (2.3%), colite (0.8%), malattia polmonare interstiziale (0.8%), epidermolisi bollosa acquisita, (0.8%), reazioni epatiche indotte da farmaco(0.8%), epidermolisi (0.8%) e chetoacidosi diabetica (0.8%). Quattro pazienti sono stati interessati da eventi avversi di particolare interesse che hanno portato all’interruzione del trattamento. Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
Pembrolizumab
Pembrolizumab è un anticorpo anti-PD-1, già approvato dall’FDA per il trattamento di pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, già trattati con ipilimumab o anche con un BRAF inibitore, se con la mutazione BRAF V600 positiva. Pembrolizumab è in fase avanzata di sperimentazione in diversi trials clinici per il trattamento, in monoterapia e in combinazione, di oltre 30 tipi di tumori differenti, tra cui il tumore della vescica, gastrico, della testa e del collo, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il carcinoma mammario triplo negativo e le neoplasie ematologiche. La terapia con pembrolizumab ha l’obiettivo di ripristinare la naturale capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le cellule tumorali mediante il blocco selettivo del legame del recettore PD-1 con i suoi ligandi (PD-L1 e PD-L2). Da settembre il farmaco è disponibile per il commercio negli Stati Uniti; in Europa è stato avviato un ampio programma di “expanded access” (uso compassionevole) al quale stanno partecipando anche molti centri italiani.