Due armi sono meglio di una, per combattere il tumore del colon-retto metastatico: l’associazione di due anticorpi monoclonali – un farmaco a bersaglio molecolare e un immunoterapico – può arrivare a raddoppiare la sopravvivenza nei malati che rispondono meglio alla cura. Lo dimostrano i dati dello studio di fase 2 CAVE mCRC, una sperimentazione clinica di fase 2 a singolo braccio, condotta in otto centri italiani e coordinata dall’Università della Campania Luigi Vanvitelli nell’ambito del progetto di ricerca I-Cure, interamente finanziato dalla Regione Campania per il triennio 2018-2020.
I risultati del trial sono appena presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), quest’anno tenuto in forma virtuale a causa della pandemia di coronavirus.
Cetuximab, anticorpo che blocca il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) presente sulle cellule neoplastiche, e avelumab, un immunoterapico anti-PD-L1 che modula la risposta immunitaria del paziente contro le cellule tumorali, hanno dimostrato di agire in sinergia e di essere in grado di rallentare la progressione del tumore metastatico, candidandosi a diventare una strategia di terza linea per i pazienti in cui le altre opzioni terapeutiche abbiano fallito.
Lo studio CAVE mCRC ha coinvolto 77 pazienti con tumore del colon-retto metastatico senza mutazioni dei geni della famiglia RAS, trattati da agosto 2018 a febbraio 2020, il 30% presso l’Università della Campania Luigi Vanvitelli.
«La terapia con cetuximab e avelumab viene effettuata in questi pazienti con una strategia definita di rechallenge – ha spiegato Fortunato Ciardiello, Professore Ordinario del Dipartimento di Medicina di Precisione dell’Università della Campania Luigi Vanvitelli, coordinatore dello studio e past-president dell’ESMO –. Si tratta della ripresa del trattamento con farmaci anti-EGFR in terza linea di terapia, in pazienti che, dopo un’iniziale risposta a tali farmaci, hanno purtroppo mostrato una progressione della malattia e hanno pertanto ricevuto un successivo trattamento, diverso dai precedenti. In questi pazienti la malattia metastatica riprende e diventa resistente alle terapie oncologiche: la prognosi è negativa e i trattamenti di terza linea attuali sono efficaci in una porzione relativamente piccola di pazienti, con una sopravvivenza in media di circa 8 mesi».
I ricercatori italiani hanno perciò provato la combinazione di cetuximab e avelumab, già utilizzato nel carcinoma a cellule di Merkel (un tumore raro della pelle) ma non nel cancro del colon-retto, per verificare se potessero funzionare in sinergia come strategia di rechallenge.
E la prova ha funzionato, molto bene. I dati mostrano, infatti, che con la terapia combinata la sopravvivenza globale (OS) mediana è stata a 13,1 mesi (i dati storici di OS per questi pazienti, per la terapia di terza linea, parlano di 8 mesi), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 3,6 mesi; inoltre, il 65% dei pazienti, due su tre, ha ottenuto un controllo della malattia globale.
Dei 65 pazienti in cui si è potuta valutare la risposta, 12 (il 18,5%) hanno mostrato una PFS pari o superiore a 6 mesi.
In 56 pazienti è stata effettuata anche una biopsia liquida, per analizzare se nel corso della terapia fossero insorte mutazioni dei geni KRAS, NRAS e BRAF, che potrebbero averne influenzato l’efficacia. Il test, facilmente ripetibile, permette di fornire una sorta di carta d’identità genetica del tumore e consiste nella raccolta del plasma del paziente con un semplice prelievo di sangue per evidenziare la presenza di mutazioni che caratterizzano la neoplasia nel DNA circolante, rilasciato dal tumore del singolo paziente.
“Mutazioni di BRAF o RAS, che rendono il tumore non responsivo a cetuximab, sono state rilevate soltanto in 15 casi, gli altri sono rimasti con i geni wild-type, ovvero senza alcuna mutazione, durante tutto il trattamento– ha aggiunto la prima firmataria dello studio, Erika Martinelli, Professore Associato del Dipartimento di Medicina di Precisione dell’Università della Campania Luigi Vanvitelli. L’efficacia della cura è risultata ancora più significativa nei pazienti rimasti senza mutazioni: la sopravvivenza globale mediana è stata di 16,5 mesi, quella libera da progressione di 4,3 mesi e si è osservato un controllo globale di malattia nel 73% dei casi, tre su quattro. Il 39% dei pazienti con malattia RAS wild -type, inoltre, ha mostrato una sopravvivenza libera da progressione maggiore di 6 mesi. Il tutto con un profilo di sicurezza assolutamente accettabile: soltanto una leggera tossicità cutanea (nel 14% dei casi) e diarrea (nel 4%)».
L’associazione consente di applicare l’immunoterapia ai tumori al colon-retto, che in genere rispondono poco all’impiego dei farmaci che influenzano la risposta immunitaria nei confronti del tumore. «Solo circa il 5% dei tumori al colon-retto risponde all’immunoterapia, ma in questo studio l’impiego di un immunoterapico quale avelumab in terza linea su pazienti metastatici è sembrato in grado di potenziare la risposta a cetuximab – ha sottolineato Ciardiello–. Se confermati da studi randomizzati di fase 3, questi risultati permetterebbero di aggiungere una nuova efficace linea di terapia nella strategia globale e sequenziale di trattamento per i pazienti con cancro del colon-retto metastatico. Nei pazienti senza mutazioni dei geni KRAS, NRAS e BRAF, cetuximab e avelumab potrebbero costituire una nuova terza linea di terapia che, grazie all’associazione di due anticorpi monoclonali e in assenza di chemioterapia, comporta un significativo incremento dell’attesa di vita».
Fonti:
Martinelli E, et al. Avelumab plus cetuximab in pre-treated RAS wild type metastatic colorectal cancer patients as a rechallenge strategy: The phase II CAVE (cetuximab-avelumab) mCRC study. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S409-S461. 10.1016/annonc/annonc270. Link
