Il trattamento neoadiuvante con la combinazione di due nuovi inibitori dei checkpoint immunitari, botensilimab e balstilimab, rispettivamente un anti-CTLA4 e un anti-PD-1, consente di ottenere un tasso di risposte patologiche incoraggiante e mostra un buon profilo di sicurezza in pazienti con carcinoma del colon-retto non metastatico, sia quelli con deficit del sistema di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR) sia quelli con sistema di riparazione dei mismatch del DNA funzionante (pMMR). Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 2 NEST pubblicati di recente su Clinical Cancer Research.

Inoltre, la combinazione in studio non ha ritardato l'intervento chirurgico programmato in nessuno dei 24 pazienti arruolati nel trial, raggiungendo così l'obiettivo primario di fattibilità dello studio.

Risposte patologiche nel 59% dei pazienti
Tra i 22 pazienti valutabili con tumori con pMMR delle coorti A e B, il tasso di risposta patologica, definito come il raggiungimento di una regressione della massa tumorale di almeno il 50%, è risultato del 59% (13 pazienti; IC al 95% 36%-79%). Il tasso di risposta patologica maggiore (MPR) è risultato del 41% (9 pazienti) e il tasso di risposta patologica completa (pCR) del 32% (sette pazienti; IC al 95% 14%-55%).

Tutti e quattro i pazienti con tumori con dMMR hanno raggiunto la MPR (IC al 95% 40%-100%) e due di essi hanno ottenuto anche una pCR, mentre i restanti due tumori hanno mostrato un effetto del trattamento rispettivamente del 98% e del 99%.

Dopo un follow-up mediano di 32,2 mesi per la coorte A e di 23,5 mesi per le coorti B e C, nessun paziente ha presentato una recidiva; di conseguenza, al momento del cut-off dei dati il tasso di sopravvivenza libera da malattia è risultato del 100%. Sette degli otto pazienti valutabili (88%) non mostravano DNA tumorale circolante (ctDNA) prima dell'intervento chirurgico e il ctDNA è rimasto non rilevabile in tutti i casi dopo la resezione.

I pazienti con tumori portatori della mutazione KRAS G12D o una mutazione attivante del gene BRAF non hanno mostrato nessuna risposta patologica, mentre dei 19 tumori con altre alterazioni di KRAS o BRAF, o con genotipo wild-type, solo tre (14%) non hanno mostrato una risposta (P = 0,048). Secondo gli sperimentatori, questa associazione necessita di essere convalidata in coorti più ampie.

Dati precedenti dello studio NEST, presentati al simposio dell’ASCO sui tumori gastrointestinali del 2025, avevano mostrato che l’MPR è migliorato prolungando l’intervallo prima dell'intervento chirurgico, passando dal 14% con due dosi di balstilimab, al 40% con quattro dosi. I risultati più maturi confermano e rafforzano tale tendenza osservata con i dati traslazionali.

Lo studio NEST
Lo studio NEST (NCT05571293) è un trial monocentrico di fase 2, in aperto, non randomizzato, condotto presso il Weill Cornell Medicine/New York-Presbyterian Hospital su pazienti di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma del colon-retto resecabile e non metastatico. La coorte A (NEST-1; 10 pazienti, arruolati tra marzo e settembre 2023) è stata trattata con botensilimab alla dose di 75 mg il giorno 1 più balstilimab alla dose di 240 mg nei giorni 1 e 15, seguiti dall’intervento chirurgico. Nelle coorti B e C (la porzione NEST-2 dello studio modificata, aperta nel febbraio 2024), il trattamento è consistito nella somministrazione di botensilimab allo stesso dosaggio più quattro dosi di balstilimab nei giorni 1, 15, 29 e 43.

Il tempo mediano all'intervento chirurgico è risultato di 29 giorni (range: 21-37) per la coorte A e di 55 giorni (range: 21-104) le coorti B e C.

Nessuna tossicità di grado 4
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza e tollerabilità, non sono state riportate tossicità di grado 4.

Nella coorte A, un paziente ha manifestato diarrea/colite di grado 2, risolta con la somministrazione di infliximab, e cinque hanno presentato una sintomatologia comune caratterizzata da febbre, brividi e affaticamento.

Nella porzione NEST-2 dello studio, cinque pazienti hanno sviluppato una colite o miosite immuno-mediata che ha richiesto l'uso di steroidi ad alto dosaggio, e uno ha richiesto la somministrazione di infliximab; in ogni caso, tutti gli eventi si sono risolti senza ritardare l'intervento chirurgico.

Rimodellamento del microambiente immunitario tumorale
Gli autori hanno eseguito anche varie indagini traslazionali, tra cui analisi volte a valutare l’effetto del trattamento sul microambiente tumorale.

L'immunofluorescenza multiplex di campioni tumorali basali e asportati chirurgicamente, eseguita su oltre 286.000 cellule immunitarie identificate, ha mostrato un aumento di 13 volte della densità di linfociti T CD8-positivi dal basale al momento della resezione. È stata, inoltre ,osservata una diminuzione numerica dei linfociti T regolatori (Treg) FOXP3-positivi. In più, la densità delle cellule immunitarie nei campioni asportati chirurgicamente è risultata significativamente più elevata nei pazienti responsivi al trattamento rispetto a quelli non responsivi (3,1 cellule/µm² vs 0,52 cellule/µm²; P = 0,0048). Questo aumento è risultato dovuto principalmente ai linfociti T CD8-positivi e ai linfociti B, che insieme costituivano il 34% dell'infiltrato immunitario nei pazienti responsivi, rispetto al 15% e al 6%, rispettivamente, nei pazienti non responsivi.

I tumori dei pazienti responsivi mostravano infiltrati immunitari organizzati e colocalizzati, inclusi compartimenti cellulari arricchiti di linfociti B e linfociti T CD8-positivi, mentre i tumori non responsivi mantenevano infiltrati spazialmente isolati, dominati da nicchie epiteliali, stromali e ricche di macrofagi. Nei pazienti responder, questi pattern spaziali di composizione sono risultati ampiamente simili nei tumori con pMMR e in quelli con dMMR, suggerendo la presenza di un meccanismo condiviso di attivazione immunitaria, indipendentemente dallo stato del sistema di riparazione dei mismatch del DNA.

Robusta risposta immunitaria antitumorale in circa i tre quarti dei pazienti
Nei pazienti che hanno ottenuto una MPR, i letti tumorali post-trattamento hanno mostrato la presenza di densi infiltrati infiammatori misti di linfociti, plasmacellule e istiociti, assieme a tessuto di granulazione mucosale, accumuli di mucina acellulare e fibrosi sottomucosa.

Una marcata reazione linfoide simil-Crohn, indicativa di una robusta risposta immunitaria antitumorale, era presente nel 73% dei tumori con pMMR con una risposta patologica superiore al 50% rispetto al 13% dei tumori non responsivi (P = 0,028). Nei tumori con risposta parziale, le ghiandole vitali residue mostravano frequentemente cripte alterate e microascessi luminali, coerenti con una distruzione immunomediata in corso.

Bibliografia
M.A. Shah, et al. Neoadjuvant botensilimab/balstilimab for localized mismatch repair proficient and deficient colon cancer: results of the NEST phase 2 clinical trial. Clin Cancer Res. Published online 2026. doi:10.1158/1078-0432.CCR-26-0998. leggi

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