Tumore del pancreas localmente avanzato, chemio di induzione aumenta numero dei pazienti operabili e sopravvivenza. #ESMO19

La chemioterapia di induzione con nab-paclitaxel e gemcitabina o con il regime sequenziale FOLFIRINOX seguito da esplorazione chirurgica si associa a tassi di conversione elevati in pazienti con tumore del pancreas localmente avanzato e la conversione a malattia resecabile si associa, a sua volta, a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS). È quanto emerge dai risultati finali dello studio NEOLAP, presentati a Barcellona al congresso della Società Europa di Oncologia Medica (ESMO).

La chemioterapia di induzione con nab-paclitaxel e gemcitabina o con il regime sequenziale FOLFIRINOX seguito da esplorazione chirurgica si associa a tassi di conversione elevati in pazienti con tumore del pancreas localmente avanzato e la conversione a malattia resecabile si associa, a sua volta, a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS). È quanto emerge dai risultati finali dello studio NEOLAP, presentati a Barcellona al congresso della Società Europa di Oncologia Medica (ESMO).

NEOLAP è il primo studio prospettico randomizzato nel quale si sono confrontati efficacia e sicurezza della combinazione di nab-paclitaxel e gemcitabina o di 5-fluorouracile, leucovorina, irinotecan e oxaliplatino in sequenza (FOLFIRINOX sequenziale) come chemioterapia di induzione in pazienti con tumore del pancreas localmente avanzato.

Circa il 30% dei pazienti con tumore del pancreas si presenta alla diagnosi con un tumore localmente avanzato e viene trattato con una polichemioterapia di induzione, sebbene non vi siano certezze circa il regime ottimale.

La conversione della malattia localmente avanzata verso una forma resecabile, dopo l’esecuzione della chemioterapia e/o della radioterapia, è stata riportata con frequenza variabile in studi multicentrici prospettici di ampie dimensioni, in genere sulla base a criteri di valutazione radiografici della resecabilità.

Lo studio NEOLAP
Lo studio NEOLAP, opera del German Pancreatic Cancer Group (AIO-PAK) e coordinato da Volker Kunzmann della clinica universitaria e del Comprehensive Cancer Centre Mainfranken di Wuerzburg, è uno studio randomizzato di fase 2, in aperto, che ha coinvolto 168 pazienti naïve con LAPC non resecabile, con conferma istologica e/o citologica, reclutati presso 30 centri tedeschi.

Tutti i partecipanti hanno ricevuto due cicli di nab-paclitaxel e gemcitabina; successivamente, 130 pazienti che non mostravano segni di progressione di malattia e non avevano manifestato eventi avversi inaccettabili sono stati assegnati a due diverse terapie, secondo un rapporto di allocazione 1:1: a 64 di essi sono stati somministrati altri due cicli con lo stesso regime, mentre i restanti 66 sono stati trattati con quattro cicli di chemioterapia con FOLFIRINOX sequenziale.

La resecabilità successiva al trattamento è stata valutata per mezzo dell’esplorazione chirurgica in tutti i pazienti che avevano ottenuto una stabilizzazione della malattia o una risposta dopo il completamento della terapia di induzione.
L’endpoint primario dello studio era l’ottenimento della resezione macroscopica completa del tumore (resezione R0/R1), mentre gli endpoint secondari includevano sicurezza, tasso di risposta globale (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR), risposta del CA19-9, risposta patologica, sopravvivenza libera da recidiva, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS.

Il DCR è risultato pari all’82,3% nel braccio trattato con nab-paclitaxel e gemcitabina e 75% nel braccio trattato con FOLFIRINOX sequenziale (P = 0,38).

L’esplorazione chirurgica è stata possibile in un numero equivalente di pazienti nei due gruppi ed è stata praticata nel 62,5% di quelli trattati con nab-paclitaxel e gemcitabina, e nel 63,6% di quelli sottoposto a FOLFIRINOX sequenziale.
Il tasso di conversione è risultato del 30,6% con nab-paclitaxel e gemcitabina contro 45% con FOLFIRINOX sequenziale (OR 0,54; IC al 95% 0,26 -1,13; P = 0,135).

Con un follow-up di 13,8 mesi, l’OS mediana è risultata di 17,2 mesi con nab-paclitaxel e gemcitabina, e di 22,5 mesi con FOLFIRINOX (HR aggiustato 0,73; IC al 95% 0,42 -1,28; P = 0,268).

Sopravvivenza più lunga se si raggiunge la conversione 
Nei 165 pazienti che costituivano la popolazione intent-to-treat, la conversione a malattia resecabile ha mostrato di migliorare in modo significativo l’OS, risultata di 27,4 mesi nei pazienti che hanno raggiunto quest’obiettivo contro 14,2 mesi in quelli che non l’hanno ottenuta.
Il numero di eventi avversi di grado ≥ 3 è risultato simile nei due gruppi: 54,7% in quello trattato con nab-paclitaxel e gemcitabina e 53% in quello trattato con FOLFIRINOX.

Per Pfeiffer, del Dipartimento di oncologia dell’Ospedale Universitario di Odense, in Danimarca, invitato dagli organizzatori a discutere i risultati dello studio, ha sottolineato che se si fosse incluso un terzo braccio trattato con FOLFIRINOX, questo avrebbe potuto fornire importanti informazioni.

L’esperto ha ricordato che sono attesi ulteriori dati sulle valutazioni radiologiche, e finché non diversamente provato, dopo la terapia di conversione è raccomandata la laparotomia. Inoltre, ha sottolineato che per definire il tumore localmente avanzato rispetto alla malattia resecabile borderline, la stadiazione deve essere riportata con precisione.

In conclusione
Sulla base dei risultati ottenuti, Kunzmann e i colleghi concludono che l’efficacia del regime sequenziale FOLFIRINOX non è risultata significativamente superiore a 4 mesi di chemioterapia di induzione con nab-paclitaxel e gemcitabina.
Entrambe le terapie di induzione sono risultate tollerabili e i loro profili di sicurezza coerenti con quelli già noti. Tuttavia, la resezione secondaria del tumore dopo esplorazione chirurgica è risultata associata a un beneficio significativo in termini di sopravvivenza ed è altamente raccomandabile nei pazienti con tumore pancreatico localmente avanzato .
I  risultati delle analisi radiografiche centralizzate relative a resecabilità e tasso di risposta, così come quelli dell’analisi traslazionale dei biomarcatori, saranno presentati in convegni futuri.


Bibliografia
V. Kunzmann, et al. Conversion rate in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) after nab-Paclitaxel/Gemcitabine- or FOLFIRINOX-based induction chemotherapy (NEOLAP) - Final Results of a multicenter randomised Phase 2 AIO trial. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v253-v324. 10.1093/annonc/mdz247
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