Oncologia ed Ematologia ESMO2021

Tumore del polmone ALK+, brigatinib meglio di crizotinib su progressione ed efficacia intracranica. #ESMO21

Nello studio di fase 3 ALTA-1L (NCT02737501), il trattamento con l'inibitore tirosin chinasico (TKI) di ALK brigatinib ha determinato una riduzione del 52% del rischio di progressione della malattia o morte e una riduzione del 56% del rischio di progressione intracranica rispetto all'inibitore di ALK di prima generazione crizotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo (ALK+). I risultati finali del trial sono stati presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO, svoltosi anche quest'anno in forma virtuale a causa dell'emergenza pandemica) e confermano quelli di due analisi ad interim precedenti.

Nello studio di fase 3 ALTA-1L (NCT02737501), il trattamento con l’inibitore tirosin chinasico (TKI) di ALK brigatinib ha determinato una riduzione del 52% del rischio di progressione della malattia o morte e una riduzione del 56% del rischio di progressione intracranica rispetto all’inibitore di ALK di prima generazione crizotinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo (ALK+).

I risultati finali del trial sono stati presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO, svoltosi anche quest’anno in forma virtuale a causa dell’emergenza pandemica) e confermano quelli di due analisi ad interim precedenti.

PFS più che raddoppiata con brigatinib
Con un follow-up mediano di 40,4 mesi (range: 0-52,4) nel braccio assegnato a brigatinib (137 pazienti) e 15,2 mesi (range: 0,1-5,7) nel braccio assegnato a crizotinib (138 pazienti), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana, valutata da un comitato di revisori indipendenti in cieco (BICR), è risultata più che raddoppiata nel braccio sperimentale: rispettivamente 24 mesi (IC al 95% 18,5-43,2) contro 11,1 mesi (IC al 95% 9,1-13,0) (HR 0,48; IC al 95% 0,35-0,66; P < 0,0001).

I pazienti ancora vivi e non in progressione a 3 anni sono risultati il 43% (95% CI, 34%-51%) nel braccio trattato con brigatinib contro il 19% (IC al 95% 12%-27%) in quello trattato con crizotinib, mentre i tassi di PFS a 4 sono risultati rispettivamente del 36% (IC al 95% 26%-46%) contro 18% (IC al 95% 11%-26%).

Inoltre, la PFS intracranica mediana nella popolazione intent-to-treat (sempre secondo la BICR) è risultata di 44,1 mesi (IC al 95% 32,2-non valutabile [NE]) con brigatinib contro 21,2 mesi IC al 95% 12,9-35,9) con crizotinib (HR 0,44; IC al 95% 0,30-0,65; P < 0,0001).

Nei pazienti con metastasi cerebrali al basale, la PFS intracranica mediana (valutata mediante BICR) è risultata di 24 mesi (IC al 95% 12,9-30,8) con brigatinib (47 pazienti) contro 5,5 mesi (IC al 95% 3,7-7,5) con crizotinib (49 pazienti) (HR 0,29; IC al 95% 0,17-0,51; P < 0,0001).

«I risultati finali di ALTA-1L confermano il miglioramento significativo della PFS che si ottiene con brigatinib rispetto a crizotinib nel tumore del polmone non a piccole cellule ALK-positivo, senza evidenziare nuovi segnali relativi alla sicurezza» scrivono gli autori dello studio, coordinati da Sanjay Popat, del Royal Marsden Hospital di Londra. «Questi risultati offrono evidenze a supporto di brigatinib come opzione di trattamento standard per i pazienti naïve al trattamento con tumore del polmone ALK-positivo».

I presupposti dello studio
Sebbene crizotinib si sia dimostrato superiore alla chemioterapia nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato ALK+, naïve al trattamento, la maggior parte di quelli trattati con questo TKI finisce per andare incontro a una progressione della malattia entro un anno a causa di mutazioni di resistenza acquisite e/o della scarsa penetrazione del farmaco nel sistema nervoso centrale (SNC).

Studi preclinici hanno evidenziato un'ampia attività preclinica di brigatinib contro le mutazioni di resistenza di ALK. Sulla base di questo presupposto, il farmaco è stato valutato nello studio ALTA-1L.

Già dalla prima analisi ad interim pianificata brigatinib ha mostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto a crizotinib e nella seconda analisi ad interim ha mantenuto il vantaggio di PFS rispetto al TKI di confronto (HR 0,49; P < 0,0001).

Nella seconda analisi ad interim, brigatinib ha mostrato un beneficio rispetto a crizotinib in particolare nei pazienti che avevano metastasi cerebrali già al basale (HR 0,25; IC al 95% 0,14-0,46; P < 0,0001).

I dati relativi alla sopravvivenza globale (OS) stavano ancora maturando al momento della seconda analisi (HR 0,92; IC al 95% 0,57-1,47).

Lo studio ALTA-1L
Per poter essere arruolati nello studio, i pazienti dovevano avere almeno 18 anni, essere affetti da un tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ in stadio IIIB/IV, potevano aver già effettuato al massimo una terapia sistemica per la malattia localmente avanzata/metastatica, ma non dovevano mai essere stati trattati prima con un inibitore di ALK; inoltre, erano ammessi anche i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con brigatinib 180 mg una volta al giorno (con un lead-in di 7 giorni a 90 mg/die) o crizotinib 250 mg due volte al giorno.

I pazienti sono stati stratificati in base alla presenza o meno di metastasi cerebrali al basale e all’aver effettuato o meno in precedenza una chemioterapia per la malattia localmente avanzata/metastatica.

Lo stato della malattia è stato valutato ogni 8 settimane fino al ciclo 14, poi ogni 12 settimane e i pazienti del braccio crizotinib
potevano passare al braccio brigatinib se mostravano segni di progressione della malattia.

L'endpoint primario dello studio era la PFS valutata mediante BICR secondo i criteri RECIST v1.1, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato, l'ORR intracranico confermato, la PFS intracranica, l'OS e la sicurezza. Inoltre, gli autori hanno utilizzato un statistico particolar per tenere conto dei possibili effetti confondenti tempo-dipendenti dal del crossover dopo l'interruzione di crizotinib.

Crossover quasi del 50%
Il 42% dei pazienti (58) nel braccio brigatinib e il 12% (16) nel braccio crizotinib erano ancora in trattamento prima della conclusione dello studio e il 47% dei pazienti di quest’ultimo braccio (65) è passato dal trattamento con crizotinib a quello con brigatinib quando ha mostrato evidenze di progressione della malattia. Dei 41 pazienti che presentavano metastasi cerebrali al basale, il 46% (19) è passato dal braccio crizotinib al braccio brigatinib.

Nei pazienti che hanno effettuato il crossover, la durata mediana del trattamento con brigatinib è stata di 17,3 mesi (range: 0,1-37,5) e il 35% di essi (23) era ancora in trattamento con il TKI di nuova generazione alla fine dello studio.

La PFS mediana valutata dagli sperimentatori conferma il vantaggio di brigatinib emerso dalla valutazione mediante BICR ed è risultata di 30,8 mesi con il farmaco sperimentale (IC al 95% 21,3-40,6) contro 9,2 mesi (IC al 95% 7,4-12,7) con crizotinib (HR 0,43; IC al 95% 0,31-0,58; P < 0,0001), mentre i tassi di PFS a 3 anni valutati dagli sperimentatori sono risultati rispettivamente del 45% (IC al 95% 36%-54%) contro 18% (IC al 95% 11%-26%) e quelli di PFS a 4 anni rispettivamente del 36% (IC al 95% 26%-46%) contro 16% (IC al 95% 9%-23%).

Effetto confondente del cross over sull’OS
I dati di OS erano ancora in via di maturazione al momento dell'analisi finale, con un tasso di eventi del 30%, ma per ora mostrano un beneficio di OS simile nei due bracci (HR, 0,81; IC al 95% 0,53-1,22).

«Un'analisi dell’OS aggiustata tenendo conto dei possibili confondenti dal crossover ha suggerito che il trattamento con brigatinib sarebbe stato associato a un’OS maggiore se non fosse stato consentito il crossover da crizotinib a brigatinib» scrivono gli autori. In particolare, l’HR scaturito da quest’analisi è risultato pari a 0,54 (IC al 95% 0,31-0,92; P = 0,023).

Il beneficio di OS associato a brigatinib rispetto a crizotinib è stato evidenziato anche nei pazienti con metastasi cerebrali al basale (HR, 0,43; IC al 95%, 0,21-0,89; P = .020), nonostante l'alto tasso di crossover dal braccio sperimentale a quello di confronto. Questi dati suggeriscono la presenza di «un beneficio di sopravvivenza nei pazienti con metastasi cerebrali trattati con brigatinib come primo inibitore di ALK», osservano gli autori.

Nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale (97 in ciascun braccio) per ora non si è evidenziato nessun beneficio di OS associato a brigatinib 1,16 (IC al 95% 0,69-1,93; P = 0,603).

Con brigatinib meno pazienti hanno richiesto una successiva terapia
Nel braccio trattato con brigatinib, un minor numero di pazienti che hanno ricevuto il trattamento con crizotinib ha richiesto una successiva terapia antitumorale dopo l'interruzione del farmaco in studio. Tra i 136 pazienti con metastasi cerebrali al basale che hanno ricevuto brigatinib, il 33% ha richiesto un successivo regime antitumorale sistemico, il 5% ne ha richiesti due e il 21% tre, mentre tra i 137 pazienti con metastasi cerebrali al basale del braccio crizotinib, le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente del 50%,17% e 19%.

La successiva terapia sistemica è consistita in altri TKI di ALK (brigatinib, alectinib, lorlatinib,  crizotinib o ceritinib), chemioterapia o farmaci target (carboplatino, cisplatino, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposide, erlotinib o ifosfamide), inibitori dei checkpoint immunitari (atezolizumab, nivolumab o pembrolizumab), un inibitore del VEGFR, la radioterapia o la chirurgia.

Beneficio di brigatinib sulla qualità di vita legata alla salute
Brigatinib ha mostrato un beneficio rispetto a crizotinib anche sul fronte della qualità di vita correlata alla salute, con un tempo mediano di peggioramento dello stato di salute globale secondo il questionario EORTC QLQ-C30 di 26,7 mesi (IC al 95% 8,3-NE) contro 8,3 mesi (IC al 95% 5,7 -13,5), rispettivamente (HR 0,69; IC al 95% 0,49-0,98; P = 0,047).

Per quanto riguarda la sicurezza, tutti i pazienti in entrambi i bracci hanno manifestato effetti avversi di qualsiasi grado, mentre quelli che hanno riportato eventi avversi di grado 3/4 sono stati il 70% nel braccio brigatinib contro il 56% nel braccio crizotinib. Undici pazienti in ciascun braccio hanno manifestato un evento avverso di grado 5 che ha provocato il decesso, ma nessuno di questi casi è stato ritenuto correlato al trattamento.

Inoltre, i pazienti che hanno sviluppato un effetto avverso che ha comportato l'interruzione definitiva del trattamento sono stati il 13% con brigatinib e il 9% con crizotinib, mentre tossicità che hanno richiesto riduzioni del dosaggio sono state riportate, rispettivamente, nel 44% e nel 25% dei pazienti e tossicità che hanno richiesto la sospensione nel 72% e 47% dei pazienti, rispettivamente.

Fonte:
S. Popat, et al. Brigatinib vs crizotinib in ALK TKI–naive ALK+ NSCLC: final results from ALTA-1L. ESMO 2021; abstract 1195P. Link