Si conferma l’efficacia in prima linea della combinazione del farmaco immunoterapico anti-PD-1 pembrolizumab con la chemioterapia a base di platino nel tumore al polmone in stadio avanzato, indipendentemente dall’espressione o meno di PD-L1 sulle cellule tumorali. La conferma arriva dai risultati aggiornati della coorte G dello studio KEYNOTE 021, presentati al recente congresso annuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Madrid.

L’aggiornamento dei dati (presentati per la prima volta al congresso ESMO dello scorso anno e poi nel giugno scorso al congresso dell’ASCO) mostra che i miglioramenti significativi della percentuale di risposta complessiva (ORR) e della sopravvivenza libera da progressione (PFS) osservati con la combinazione di immunoterapia e chemioterapia rispetto alla sola chemio nelle due analisi precedenti non solo si sono mantenuti con un follow-up più lungo (arrivato ora a una mediana 18,7 mesi), ma sono addirittura aumentati.

Risultato analogo per la sopravvivenza globale (OS), il cui hazard ratio (HR) continua a migliorare a favore della combinazione rispetto alla sola chemioterapia.

Perché combinare immuno- e chemioterapia?
“La chemioterapia è il trattamento storico per il tumore al polmone non a piccole cellule in stadio avanzato e rimane ad oggi uno degli standard terapeutici per questi pazienti” ha spiegato ai nostri microfoni Silvia Novello, ordinario di Oncologia Medica all’Università di Torino.

Pembrolizumab come agente singolo ha già dimostrato di offrire un beneficio di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia a base di platino in prima linea nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con un’espressione di PD-L1 almeno del 50%. Inoltre, si è dimostrato superiore a docetaxel nei pazienti con NSCLC avanzato già trattati e con un’espressione di PD-L1 non inferiore all’1%.
“Quando si pensa a combinare gli immunoterapici con altri farmaci, uno dei quesiti aperti è quale sia il miglior partner da aggiungere all’immunoterapia. Dato che la chemioterapia media anche effetti immunologici, si è ipotizzato che combinando la chemioterapia con l’immunoterapia anti-PD-1 si possano ottenere effetti antitumorali sinergici” ha aggiunto la professoressa.

Quest’ipotesi è stata, appunto, testata nello studio di fase II KEYNOTE-021G, un trial randomizzato, in aperto, al quale hanno partecipato 123 pazienti con NSCLC non squamoso in stadio avanzato (IIIB/IV), non sottoposti in precedenza ad alcuna terapia sistemica, senza alterazioni genetiche (mutazioni attivanti di EGFR o traslocazioni di ALK), e i cui tumori esprimevano PD-L1 oppure no.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con pembrolizumab più una doppietta chemioterapica formata da pemetrexed più carboplatino oppure la sola doppietta chemioterapica e stratificati in base all’espressione di PD-L1.

La risposta continua a migliorare
Al congresso ESMO dello scorso anno, dopo un follow-up mediano di 10,6 mesi, la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia aveva dimostrato di migliorare in modo significativo l’ORR rispetto alla sola chemio (55% contro 29%; P= 0,0016) e la PFS (HR, 0,53; P= 0,010); inoltre, l’HR per l’OS era pari a 0,90 (P= 0,39). Nell’analisi presentata all’ASCO, con un follow-up mediano di 14,5 mesi, si è visto che i miglioramenti dell’ORR e della PFS si erano mantenuti e l’HR a favore della combinazione era migliorato ulteriormente (HR 0,69; P= 0,13).

Ora, dopo 5 mesi aggiuntivi di follow-up, gli sperimentatori hanno osservato un’ulteriore miglioramento dell’ORR nel braccio trattato con la combinazione (56,7% contro 31,7%; differenza stimata: 25%; IC al 95% 7,2-40,9; P = 0,0029). Da notare che il pattern di risposta è risultato simile nei sottogruppi stratificati in base all’espressione di PD-L1.

 “Per una patologia come il tumore al polmone in stadio avanzato avere una conferma di superiorità di efficacia a più di 18 mesi è un risultato indubbiamente importante. L’ulteriore follow-up dello studio KEYNOTE-021G dimostra che il vantaggio della combinazione in termini di risposta si mantiene e oltre la metà dei pazienti risponde a questo trattamento terapia rispetto ad un terzo circa della popolazione trattata con la sola chemioterapia” ha sottolineato Novello.

L’ultima analisi conferma, inoltre, la riduzione significativa del rischio di progressione o morte nel braccio trattato con pembrolizumab più la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia (HR 0,54; IC al 95% 0,33-0,88; P = 0,0067). La PFS mediana è ora di 19 mesi contro 8,9 mesi.

Trend di sopravvivenza sempre più a favore della combinazione
In più, nonostante il disegno dello studio consentisse il passaggio al trattamento con l’anti-PD-1 nei pazienti del braccio trattato con la sola chemio che andavano in progressione, si è continuato a osservare un trend di miglioramento dell’OS a favore dei pazienti trattati con la combinazione di pembrolizumab e pemetrexed/carboplatino (HR 0,59; IC al 95% 0,34-1,05; P = 0,03). L’OS mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con la combinazione, mentre è risultata di 20,9 mesi nel braccio trattato con la sola chemio e l’OS a 18 mesi è risultata rispettivamente del 70% contro 56%.

“L'ulteriore riduzione del rischio di decesso, di oltre il 40%, è il dato più eclatante della nuova analisi, da cui si evidenzia ora una chiara separazione delle due curve di sopravvivenza, che era appena percepibile con un follow-up più breve. Questo è importante perché, di solito, quando in una prima fase dello studio si vede una sovrapposizione quasi completa di queste curve, è difficile che col tempo esse vadano a separarsi.” ha commentato l’esperta.

Profilo di sicurezza confermato
Il prolungamento del follow-up non ha riservato brutte sorprese sul fronte della tossicità. La combinazione di pembrolizumab e chemioterapia ha continuato a mostrare un profilo di sicurezza gestibile e ci sono state poche variazioni rispetto ai dati presentati all’ASCO. Non sono osservati eventi avversi fatali aggiuntivi e in ognuno dei due gruppi si è registrato solo un evento avverso in più che ha portato a dover sospendere il trattamento.

L’incidenza complessiva degli eventi avversi di grado 3-5 correlati al trattamento è risultata del 41% nei pazienti trattati con la combinazione contro 29% in quelli trattati solo con la chemioterapia.
“È importante che il vantaggio di efficacia della combinazione non sia stato inficiato da un aumento della tossicità, che spesso ci si aspetta prolungando l'esposizione ai farmaci. Maggiore è la durata della terapia, più pesante può essere il suo impatto sulla qualità di vita dei pazienti, ma per fortuna in questo caso non è stato così” ha rimarcato la professoressa.

Dati importanti, ma da validare in fase III
“Ora come ora queste novità non cambiano la pratica clinica, in primo luogo perché la combinazione pembrolizumab più chemioterapia non è ancora approvata nel nostro Paese, in secondo luogo perché servono dati di conferma” ha specificato Novello. “Tuttavia, sono indubbiamente importanti e incoraggianti per i pazienti, soprattutto per tutti coloro che ad oggi vengono ancora trattati con la doppietta chemioterapica perché non hanno un'espressione di PD-L1 tale da poter beneficiare della monoterapia con pembrolizumab in prima linea”.
Attualmente, infatti, il farmaco è approvato in Italia, oltre che in seconda linea, anche per il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, solo se il tumore esprime PD-L1 in quantità sufficienti.

La validazione dei dati dello studio KEYNOTE-021G sarà fornita dal trial di fase III KEYNOTE-189, attualmente in corso. Oltre a questo, MSD, il produttore del farmaco, sta portando avanti anche diversi altri studi con pembrolizumab nei pazienti con NSCLC sia in monoterapia sia in combinazione.


H Borghaei, et al. Updated results from KEYNOTE-021 cohort G: a randomized, phase 2 study of pemetrexed and carboplatin (PC) with or without pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for advanced nonsquamous NSCLC. ESMO 2017; abstract LBA49.
Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440