Tumore del polmone avanzato EGFR-mutato, osimertinib in prima linea allunga la vita

Il trattamento di prima linea con osimertinib, un inibitore delle tirosin chinasi (TKI) dell'EGFR di terza generazione, ha migliorato la mediana di sopravvivenza globale (OS) di quasi 7 mesi e ridotto il rischio di decesso del 20% rispetto a un TKI di confronto (erlotinib o gefitinib) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, con EGFR mutato, nell'ambito dello studio FLAURA, un trial di fase 3 di cui sono stati presentati nuovi risultati a Barcellona, al congresso della European Society for Medical Oncology(ESMO).

Il trattamento di prima linea con osimertinib, un inibitore delle tirosin chinasi (TKI) dell’EGFR di terza generazione, ha migliorato la mediana di sopravvivenza globale (OS) di quasi 7 mesi e ridotto il rischio di decesso del 20% rispetto a un TKI di confronto (erlotinib o gefitinib) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, con EGFR mutato, nell’ambito dello studio FLAURA, un trial di fase 3 di cui sono stati presentati nuovi risultati a Barcellona, al congresso della European Society for Medical Oncology(ESMO).

Osimertinib superiore ai TKI di prima generazione
«I risultati di sopravvivenza sono statisticamente significativi e clinicamente significativi a favore di osimertinib come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, con mutazioni dell'EGFR», ha affermato l'autore principale dello studio, Suresh S. Ramalingam, del Winship Cancer Institute della Emory University di Atlanta.

L’oncologo ha fatto notare che il risultato di OS osservato nel gruppo di controllo in questo studio è tra i più alti riportati per i pazienti con EGFR mutato e ciò può dipendere dal fatto che molti pazienti sono passati dal braccio di controllo al braccio osimertinib quando mostravano segni di progressione della malattia. «Nonostante l’alta percentuale di crossover, si è avuto un miglioramento di 6,8 mesi nella sopravvivenza con osimertinib» ha rimarcato Ramalingam.

«Lo studio dimostra una chiara e significativa superiorità di osimertinib rispetto a gefitinib o erlotinib ed è il primo a dimostrare la superiorità di un inibitore di terza generazione rispetto a inibitori di una generazione precedente. Di questo bisogna tenere conto, senza dimenticare che qualunque decisione terapeutica deve tener conto del bilanciamento tra attività e tossicità, e la tossicità di osimertinib è davvero marginale, in particolare nel lungo periodo» ha osservato il professor Giorgio Scagliotti, Direttore della SC di Oncologia Medica dell’AOU S. Luigi di Orbassano (To) e Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Torino.




Osimertinib e lo studio FLAURA
Osimertinib è un TKI dell’EGFR di terza generazione, irreversibile, attivo sia sulle mutazioni attivanti di EGFR sia sulla mutazione di resistenza T790M dell’EGFR.

Il farmaco è stato approvato nel giugno 2018 dalla European Medicines Agency come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con EGFR mutato (EGFR+), localmente avanzato o metastatico, sulla base di risultati precedenti dello studio FLAURA.

Al congresso ESMO di 2 anni fa, infatti, erano stato presentati i risultati relativi alla sopravvivenza libera da progressione (PFS), l’endpoint primario dello studio, che avevano dimostrato un vantaggio significativo di osimertinib rispetto ai due TKI di confronto (HR 0,46, P < 0,001). Allora, tuttavia, i dati di OS (un endpoint secondario del trial) erano maturi solo al 25%. Al congresso di quest’anno, invece, sono stati presentati dati di OS con una maturità del 58%.

Lo studio FLAURA è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in triplo cieco, che ha coinvolto 556 pazienti con carcinoma polmonare localmente avanzato o metastatico EGFR+, naïve al trattamento e con un performance status WHO pari a 0 o 1. Potevano partecipare al trial anche i soggetti con metastasi cerebrali stabili che non avevano richiesto un trattamento con steroidi per almeno 2 settimane. Inoltre, tutti i pazienti presentavano delezioni dell’esone 19 o la mutazione L858R.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con osimertinib 80 mg una volta al giorno (279 pazienti) oppure gefitinib 250 mg al giorno o erlotinib 150 mg al giorno (277 pazienti). Inoltre, sono stati stratificati in base allo stato delle mutazioni (delezioni dell’esone 19/L858R) e alla razza (asiatica/non asiatica) ed era consentito il passaggio al braccio osimertinib per i pazienti del braccio di confronto che andavano incontro a una progressione della malattia (confermata in modo centralizzato) e risultavano positivi per la mutazione di resistenza T790M.

I nuovi risultati di sopravvivenza
I pazienti del braccio di confronto che sono passati al braccio osimertinib a causa della progressione del loro tumore sono stati 70 (il 25%).

Nonostante un quarto dei pazienti del braccio di confronto abbia fatto un crossover al braccio osimertinib, quest’ultimo ha mostrato di prolungare in modo significativo l'OS rispetto al TKI di prima generazione. L'OS mediana è risultata, infatti, di 38,6 mesi (IC al 95% 34,5-41,8) con osimertinib contro 31,8 mesi (IC al 95% 26,6-36,0) nel braccio trattato con erlotinib o gefitinib osimertinib (HR 0,799; IC al 95% 0,647-0,997; P = 0,06262).

Inoltre, l’OS a 12 mesi è risultata dell'89% nel braccio osimertinib contro 83% nel braccio di confronto, quella a 24 mesi rispettivamente del 74% e 59% e quella a 36 mesi rispettivamente del 54% contro il 44%.

 
Osimertinib (279 pz)
TKI di confronto (277 pz)
OS hazard ratio (HR)
0,799
(IC al 95% 0,647-0,997; P = 0,06262)
 
OS mediana (mesi)
38,6
31,8
OS a 12 mesi (%)
89
83
OS a 24 mesi (%)
74
59
OS a 36 mesi (%)
54
44


A 36 mesi, i pazienti ancora in trattamento con osimertinib come terapia di prima linea erano il 28% mentre quelli ancora in trattamento con erlotinib o gefitinib meno di un terzo, il 9%.

«I risultati dello studio FLAURA mostrano chiaramente che dovremmo dare la terapia migliore per prima» ha detto Ramalingam. «Il 30% dei pazienti in entrambi i bracci dello studio non è stato sottoposto ad alcuna terapia dopo la progressione, e nella stragrande maggioranza dei casi, il motivo è che sono morti. Per questi pazienti, il trattamento di prima linea è l'unico che hanno ricevuto» ha sottolineato il professore.



Ruolo rafforzato di osimertinib come standard di prima linea per i pazienti EGFR+
Osimertinib ha migliorato l’OS anche in tutti i principali sottogruppi di pazienti, ad eccezione delle popolazioni asiatiche in cui i dati non sono risultati chiari, ha osservato Ramalingam. Nei pazienti asiatici (347), l’HR per l’OS è risultato pari a 0,995 e in quelli non asiatici (209) pari a 0,542. «Le curve di sopravvivenza della popolazione cuacasica e di quella asiatica si comportano in modo diverso. Nel secondo caso le curve si incrociano, ma l’incrocio avviene tardi e la curva rimane migliore per osimertinib per 36 mesi», ha osservato Scagliotti, aggiungendo che bisognerà fare ulteriori analisi per chiarire meglio quest’aspetto.

In ogni caso, «l'analisi finale dei dati di OS dello studio FLAURA rafforza osimertinib come standard di cura per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, EGFR-mutato. Il farmaco ha anche presentato un profilo di tossicità favorevole e coerente con i dati già noti, nonostante un'esposizione prolungata» ha detto Ramalingam.

«Tutti i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazioni di EGFR dovrebbero essere trattati con osimertinib in prima linea non solo perché ora abbiamo evidenze che offre anche un beneficio di sopravvivenza globale, ma anche perché ritarda il tempo alla progressione, che, ricordiamolo, era l’obiettivo principale dello studio FLAURA. Al di là dell’efficacia, anche il rapporto favorevole tra beneficio e tossicità rende osimertinib un farmaco da prima linea» ha aggiunto Scagliotti.

Tollerabilità migliore
Infatti, oltre a essersi dimostrato superiore ai TKI di prima generazione di confronto in termini di efficacia, osimertinib ha anche mostrato una migliore tollerabilità e un profilo di sicurezza coerente con quello riportato in precedenza.

Eventi avversi di qualsiasi grado si sono manifestati nel 98% dei pazienti in entrambi i bracci, mentre quelli di grado ≥3 nel 34% dei pazienti nel gruppo osimertinib e nel 45% di quelli trattati con erlotinib o gefitinib.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni sono stati rash o acne (58% con osimertinib contro 78% con il TKI di prima generazione), diarrea (rispettivamente 58% contro 57%), secchezza cutanea (36% in entrambi i bracci), paronichia (35% contro 33%), stomatite (29% contro 20%) e riduzione dell'appetito (20% contro 19%).

I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 13% nel braccio trattato con osimertinib contro 18% nel braccio di confronto.

Osimertinib diverso dagli altri TKI per tre ragioni
«Osimertinib è molto diverso da tutti gli altri inibitori dell'EGFR per tre motivi» ha spiegato Ramalingam. "Primo, è altamente selettivo per l’EGFR e quindi ha un profilo di sicurezza molto migliore rispetto agli altri farmaci. Secondo, è caratterizzato da una maggiore penetrazione nel cervello e quindi è in grado di indurre risposte nel 70-90% dei pazienti con metastasi cerebrali, che rappresentano un problema frequente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato. Terzo, non solo blocca l'esone 19 e 21, ma blocca anche il pathway T790M, che è il meccanismo di resistenza più comune per i pazienti trattati con inibitori dell'EGFR di prima e seconda generazione».

Prima di avere il via libera come terapia di prima linea, osimertinib era stato approvato come trattamento di seconda linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per la mutazione T790M dell’EGFR, dopo un primo trattamento con un TKI di prima o seconda generazione. Quest’indicazione e l'entità del vantaggio di OS osservato nello studio FLAURA dovrebbero essere discussi con i pazienti, in aggiunta alla sequenza complessiva delle terapie da eseguire, ha suggerito l’esperta dell’ESMO Pilar Garrido, dell'ospedale universitario Ramon y Cajal.

Cosa fare se il tumore progredisce dopo la prima linea con osimertinib?
«Se si usa osimertinib come terapia di prima linea, non abbiamo a disposizione un altro TKI quando la malattia progredisce. I pazienti devono saperre che osimertinib offre un vantaggio complessivo in termini di sopravvivenza ed è ben tollerato, ma, quando il trattamento fallisce, l'unica opzione possibile al momento è la chemioterapia» ha osservato l’esperta.

«Per molti pazienti è importante massimizzare la durata del trattamento senza chemioterapia, ma bisognerebbe fare studi progettati ad hoc per capire quale sia la sequenza di TKI più efficace» ha aggiunto l’oncologa.

Sono già in corso trial nei quali si stanno valutando farmaci che siano efficaci nei pazienti i cui tumori progrediscono dopo il trattamento con osimertinib. Riguardo alla sequenza, tuttavia, Ramalingam ha ribadito la necessità di utilizzare preferibilmente osimertinib in prima linea anche perché non tutti i pazienti sviluppano resistenza attraverso la mutazione T790M. «Se si sceglie di utilizzare una sequenza di TKI, e dare quelli di prima generazione in prima battuta, solo il 30% o il 35% dei pazienti avrà la possibilità di ricevere osimertinib in seconda linea; in questo modo si perderà l'opportunità di dare questo farmaco in due pazienti su tre ed è per questo che riteniamo che il miglior farmaco debba essere somministrato per primo» ha rimarcato il professore.

Opinione condivisa anche da Pasi A. Jänne, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, l’esperto invitato dagli organizzatori a discutere i risultati dello studio, che ha sconsigliato di iniziare con un TKI di vecchia generazione per ragioni simili a quelle rilevate da Ramalingam.

«Non siamo ancora in grado di capire chi svilupperà la mutazione T790M e non tutti i pazienti staranno abbastanza bene da poter ricevere un secondo trattamento, dopo quello di prima linea. Inoltre, le biopsie tissutali o liquide non hanno sempre successo o sono disponibili e osimertinib ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza» ha sottolineato Jänne.

S.S. Ramalingam, et al. Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.
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