Tumore del polmone avanzato, pembrolizumab aggiunto alla chemio di prima linea conferma i benefici anche dopo 2 anni

Oncologia-Ematologia

L'anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab, in combinazione con la chemioterapia di prima linea a base di pemetrexed e platino, ha migliorato in modo sostanziale la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia non squamosa. La conferma arriva da un'analisi aggiornata dello studio KEYNOTE-189, pubblicata da poco sul Journal of Clinical Oncology (Jco).

L’anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab, in combinazione con la chemioterapia di prima linea a base di pemetrexed e platino, ha migliorato in modo sostanziale la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, con istologia non squamosa. La conferma arriva da un'analisi aggiornata dello studio KEYNOTE-189, pubblicata da poco sul Journal of Clinical Oncology (Jco).

I nuovi dati dimostrano anche che il beneficio di sopravvivenza si osserva indipendentemente dall'espressione di PD-L1, e dalla presenza di metastasi epatiche o dalle metastasi cerebrali. Inoltre, sicurezza e tollerabilità della combinazione si sono confermate gestibili.

I presupposti
Questo regime è diventato lo standard di cura nel 2017 dopo la sua approvazione da parte della Food and drug administration e si è visto che ha portato a un miglioramento del 16% nella sopravvivenza a 2 anni. La prognosi di questi pazienti, tuttavia, è ancora limitata perché non si tratta ancora di un trattamento curativo.

Prima dell'avvento dell’immunoterapia, il trattamento di prima linea standard per i pazienti carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, non squamoso e senza alterazioni di EGFR o ALK, era rappresentato dalla chemioterapia a base di platino. Alcuni pazienti selezionati potevano essere trattati anche con bevacizumab.

I risultati dello studio KEYNOTE-189, pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2018 a firma di Marina Garassino, dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, e altri autori, hanno mostrato che l’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha migliorato gli outcome di sopravvivenza quando combinato con la chemioterapia con pemetrexed e platino come trattamento di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, con istologia non squamosa.
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Analisi aggiornata e con nuovi endpoint
Ora sul Jco, Garassino e i colleghi hanno riportato i risultati di un'analisi aggiornata dello studio, con 10 mesi di follow-up in più rispetto ai dati della prima analisi ad interim (quella pubblicata sul Nejm).

Inoltre, i ricercatori hanno valutato gli outcome nei pazienti con metastasi epatiche e cerebrali. Infatti queste metastasi sono frequenti nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule e si associano a una prognosi infausta, ma finora non era chiaro se influissero sull’entità del beneficio dell’immunoterapia.

Infine, per caratterizzare l’effetto del trattamento con pembrolizumab sulla linea successiva di terapia, gli autori hanno condotto un’analisi esplorativa della sopravvivenza libera da progressione-2 (PFS2).

Lo studio KEYNOTE-189
KEYNOTE-189 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, condotto su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, con istologia non squamosa e metastatico, non trattati in precedenza per la malattia metastatica e non portatori di mutazioni attivanti dell’EGFR o alterazioni di ALK.

Il trial ha coinvolto 616 pazienti, assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con pemetrexed e una chemioterapia contenente platino in combinazione con pembrolizumab (braccio sperimentale) oppure un placebo (braccio di controllo) ogni 3 settimane per quattro cicli, seguiti da mantenimento con pemetrexed più pembrolizumab o placebo per un massimo di 35 cicli.

I pazienti idonei del braccio placebo che andavano incontro a una progressione della malattia potevano passare alla monoterapia con pembrolizumab.

Tra gli altri fattori, i pazienti sono stati stratificati anche sulla base del ‘tumor proportion score’ (TPS < 1% o ≥ 1%), che esprime il grado di espressione di PD-L1, il ligando di PD-1 presente sulle cellule tumorali.
Le caratteristiche di basale dei pazienti erano simili nei due gruppi, inclusa l'età mediana (65 anni nel gruppo sperimentale contro 63,5 anni nl gruppo di controllo). Percentuali simili di pazienti in ciascun gruppo avevano un TPS < 1% (31% contro 30,6%), compreso fra l’1% e il 49% (31,2% contro 28,2%) o ≥ 50% (32,2% contro 34%).

Sopravvivenza prolungata di oltre 10 mesi
Il follow-up mediano nell’analisi aggiornata è di 23,1 mesi. L’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia di prima linea ha prolungato l’OS mediana di oltre 10 mesi rispetto alla sola chemioterapia: 22 mesi contro 10,7 mesi, riducendo il rischio di decesso del 44% (HR 0,56; IC al 95% 0,45-0,7); inoltre, la percentuale stimata di pazienti ancora in vita a 24 mesi è risultata del 45,5% nel braccio sperimentale e 29,9% in quello di controllo.

La combinazione dell’anti-PD-1 con la chemioterapia ha anche migliorato la PFS mediana, che è risultata di 9 mesi nel gruppo sperimentale contro 4,9 mesi nel gruppo di controllo, con una riduzione del 52% del rischio di progressione o decesso nei pazienti trattati anche con pembrolizumab (HR 0,48; IC 95%, 0,4 -0.58). La percentuale stimata di PFS a 24 mesi è risultata pari rispettivamente al 20,5% contro 1,5%.

Beneficio di pembrolizumab a prescindere da espressione di PD-L1 e metastasi epatiche e cerebrali
I benefici di sopravvivenza dell’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia si sono osservati indipendentemente dall'espressione di PD-L1 sia per quanto riguarda la PFS sia per quanto riguarda l’OS.

Inoltre, il beneficio di sopravvivenza offerto dall’anti-PD-1 si è osservato sia nel sottogruppo dei 115 pazienti con metastasi epatiche sia in quello dei 108 pazienti con metastasi cerebrali. Infatti, l’HR di OS a favore della combinazione pembrolizumab più chemio è risultato simile nei pazienti con metastasi epatiche e in quelli senza (HR rispettivamente 0,62 e 0,58), così come nei pazienti con metastasi cerebrali e in quelli senza (0,41 e 0.59).

L’aggiunta dell’immunoterapia alla chemio ha prolungato anche la mediana di PFS2, definita come il tempo intercorso tra la randomizzazione e la progressione obiettiva del tumorale durante o dopo la linea di terapia successiva alla prima o il decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale circostanza si verificava prima. La PFS2 è risultata, infatti, di 17 mesi con pembrolizumab più chemio contro 9 mesi con la sola chemio (HR 0,49; IC al 95% 0,4-0,59).

La combinazione dell’immunoterapico con la chemioterapia migliorato anche il tasso di risposta obiettiva (48% contro 19,4%) e la mediana della durata della risposta (12,4 mesi contro 7,1 mesi); anche in questo caso, i tassi di risposta e la durata mediana della risposta sono risultati maggiori nel braccio trattato con pembrolizumab indipendentemente dal grado di espressione di PD-L1.

Nessuna sorpresa sul fronte sicurezza
L’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia pemetrexed e cisplatino ha continuato a mostrare un profilo di sicurezza gestibile, dopo una durata media di trattamento di 9,8 mesi, scrivono gli autori nella discussione.
Prolungando il follow-up dello studio non sono emersi segnali nuovi inerenti la sicurezza né eventi avversi immunomediati aggiuntivi rispetto a quelli osservati in precedenza con pembrolizumab in monoterapia.

Inoltre, l’incidenza degli eventi avversi di grado da 3 a 5 è stata simile nei due gruppi di trattamento, a suggerire che l’aggiunta dell’immunoterapico alla chemioterapia standard è associata a una tossicità accettabile.
Gli eventi avversi più comuni nei due gruppi sono stati nausea, anemia e astenia.

In conclusione
«Questi risultati supportano l’impiego di pembrolizumab più pemetrexed-platino come terapia di prima linea standard per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, non squamoso, senza alterazioni sensibilizzanti di EGFR o ALK e indipendentemente dall'espressione di PD-L1 da parte del tumore» scrivono Garassino e i colleghi nelle conclusioni.
«Lo studio dimostra che aggiungere l’immunoterapia con pembrolizumab alla chemioterapia con platino e pemetrexed prolunga la sopravvivenza e la popolazione di pazienti sui quali è stato fatto lo studio è una fetta importante, perché rappresentano la stragrande maggioranza dei pazienti con tumore del polmone» ha ribadito l’autrice ai nostri microfoni.

«Inoltre, lo studio conferma che nei pazienti conferma che nei pazienti con metastasi epatiche e cerebrali vale assolutamente la pena fare il trattamento con i tre farmaci, perché non solo anche questo sottogruppo beneficia dell’aggiunta di pembrolizumab alla chemio, ma il beneficio è della stessa misura rispetto a quello riscontrato nei pazienti senza tali metastasi»

S. Gadgeel, et al. Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03136.
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