Tumore del polmone, carico mutazionale del tumore biomarker predittivo per l'immunoterapia?#ESMO19

Il carico mutazionale del tessuto tumorale (tTMB) può essere un marcatore utile dell'efficacia dell'immunoterapia con pembrolizumab nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule? La questione, ampiamente dibattuta fra gli esperti di oncologia toracica, resta aperta. Due analisi esplorative dei dati di cinque studi del programma KEYNOTE, presentate a Barcellona al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), hanno dato, infatti, risultati contrastanti sull'argomento, aumentando in un certo senso l'incertezza, anziché dissipare i dubbi.

Il carico mutazionale del tessuto tumorale (tTMB) può essere un marcatore utile dell'efficacia dell’immunoterapia con pembrolizumab nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule? La questione, ampiamente dibattuta fra gli esperti di oncologia toracica, resta aperta.

Due analisi esplorative dei dati di cinque studi del programma KEYNOTE, presentate a Barcellona al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), hanno dato, infatti, risultati contrastanti sull’argomento, aumentando in un certo senso l’incertezza, anziché dissipare i dubbi.

«Alcuni studi presentati qui a Barcellona ci dicono che il tMB non sembra essere un fattore predittivo utile per la selezione dei pazienti nel caso della combinazione di immunoterapia e chemioterapia, mentre altri studi mostrano che potrebbe esserlo quando si utilizza pembrolizumab come agente singolo» ha detto a PharmaStar Marina Garassino, Responsabile della Struttura semplice di Oncologia Toraco-polmonare del Dipartimento di Oncologia Medica della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.
«Per ora, dunque, il tTMB resta oggetto di ricerca e non è utilizzabile nella pratica clinica. È possibile che abbia un ruolo, ma al momento non può servire all’oncologo per selezionare i pazienti e finché non saranno disponibili risultati più validati sulla tecnica e sui cutoff da applicare per il tTMB non va usato» ha sottolineato l’esperta.

La prima analisi esplorativa
Nella prima delle due analisi post-hoc, Roy S. Herbst, della Yale University School of Medicine di New Haven (Connecticut), e i colleghi hanno valutato retrospettivamente l'associazione tra tTMB e beneficio clinico associato all’inibitore di PD-1 pembrolizumab in monoterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, naive o già trattati, e PD-L1-positivi con un tumor proportion score (TPS) ≥1%, che avevano partecipato rispettivamente agli studi KEYNOTE-010 o KEYNOTE-042.

L’analisi è stata eseguita in un sottogruppo di pazienti con tTMB valutabile, determinato mediante sequenziamento dell'intero esoma del tumore, poi confrontato con un DNA normale. Il tTMB era valutabile per 253 pazienti (il 24%) dello studio KEYNOTE-010 e 793 (il 62%) dello studio KEYNOTE-042. In entrambi i trial, ha riferito Herbst, il sottogruppo con tTMB valutabile presentava caratteristiche basali e outcome clinici simili a quelle della popolazione complessiva arruolata nello studio.

Gli autori hanno valutato l'associazione del tTMB con gli outcome in ciascun braccio di trattamento, in ognuno dei due studi, utilizzando il modello dei rischi proporzionali di Cox per la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), e la regressione logistica per il tasso di risposta obiettiva (ORR). L'utilità clinica del tTMB è stata valutata utilizzando un cutpoint prespecificato di 175 mutazioni per esoma.

Outcome migliori per pembrolizumab rispetto alla chemio con tTMB ≥ 175 mutazioni per esoma negli studi KEYNOTE-010 e KEYNOTE-042
Il tTMB non è risultato associato al TPS né nei bracci trattati con pembrolizumab né in quelli trattati con la chemioterapia (r < 0,18).
In entrambi gli studi, invece, è emersa un’associazione fra tTMB, da un lato, e OS, PFS e ORR, dall’altro, per i bracci trattati con pembrolizumab (nello studio KEYNOTE-010, rispettivamente P unilaterale = 0,006, P = 0,001 e P = 0,009; nello studio KEYNOTE-042 P unilaterale <0,001 per tutti e tre gli outcome), mentre non si è trovata alcuna associazione fra tTMB e outcome per i bracci trattati con la chemioterapia.

In particolare, si è osservato in genere un miglioramento di OS, PFS e ORR nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto a quelli assegnati alla chemioterapia nel sottogruppo avente un tTMB elevato (175 o più mutazioni per esoma).

Risultati nello studio KEYNOTE-010
Infatti, nello studio KEYNOTE-010, nel sottogruppo di pazienti con tTMB ≥ 175 mutazioni per esoma, l'OS mediana è stata di 14,1 mesi negli 81 pazienti trattati con pembrolizumab contro 7,6 mesi nei 51 trattati con la chemioterapia (HR 0,56; IC al 95% 0,38-0,83), mentre nel sottogruppo con tTMB < 175 mutazioni per esoma l’OS mediana è risultata di 9,3 mesi negli 83 pazienti trattati con l’anti-PD-1 contro 7,2 mesi nei 38 sottoposti alla chemioterapia (HR 0,85; IC al 95% 0,56-1,30).

Sempre nello studio KEYNOTE-010, la PFS mediana è stata di 4,2 mesi nei pazienti trattati con pembrolizumab contro 2,4 mesi in quelli assegnati alla chemioterapia (HR 0,59; IC al 95% 0,40-0,87) nel sottogruppo con tTMB ≥ 175 mutazioni per esoma, e, rispettivamente, di 3,7 mesi contro 3,4 mesi (HR 1,09; IC al 95% 0,72-1,63) nel sottogruppo con tTMB < 175 mutazioni per esoma.

L'ORR è risultato rispettivamente pari al 23,5% contro 9,8% nei pazienti con tTMB ≥ 175 mutazioni per esoma e rispettivamente del 16,9% contro 21,1% in quelli con tTMB < 175 mutazioni per esoma.

Risultati nello studio KEYNOTE-042
Nello studio KEYNOTE-042, nel sottogruppo con tTMB ≥175 mutazioni per esoma 189 pazienti hanno ricevuto pembrolizumab e 165 la chemioterapia, mentre nel sottogruppo con tTMB < 175 mutazioni per esoma i pazienti trattati con l’inibitore di PD-1 sono stati 234 e 214 quelli assegnati alla chemio.

Nel sottogruppo con tTMB ≥175 mutazioni per esoma, l’OS mediana è risultata di 21,9 con pembrolizumab contro 11,6 mesi con la chemioterapia (HR 0,62; IC al 95% 0,48-0,80), la PFS mediana rispettivamente di 6,3 mesi contro 6,5 mesi (HR 0,75; IC al 95% 0,59-0,95) e l’ORR rispettivamente del 34,4% contro 30,9%.

Nel sottogruppo con TMB < 175 mutazioni per esoma, invece, l'OS mediana è risultata rispettivamente di 12 mesi contro 12,3 mesi (HR 1,09; IC al 95% 0,88-1,36), la PFS mediana rispettivamente di 4,1 mesi contro 6,3 mesi (HR 1,27; IC al 95% 1,04-1,55) e l’ORR rispettivamente del 18,8% contro 22,4%

L’analisi degli studi KEYNOTE-021, -189 e -407
Nella seconda analisi esplorativa presentata a Barcellona, Luis Paz-Ares, dell’Hospital Universitario 12 de Octubre di Madrid, e altri autori hanno utilizzato i dati degli studi KEYNOTE nei quali si è confrontata la combinazione di pembrolizumab più la chemioterapia con la sola chemioterapia, come trattamento di prima linea, per valutare la relazione tra tTMB ed efficacia.

Le coorti C e G dello studio KEYNOTE-021 e lo studio KEYNOTE-189 comprendevano pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia non squamosa, mentre e lo studio KEYNOTE-407 ha arruolato pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con istologia squamosa.

Gli endpoint primari erano l’OS e la PFS negli studi KEYNOTE-189 e -407 e l’ORR nello studio KEYNOTE-021.
Utilizzando campioni tissutali di pazienti che hanno partecipato questi studi, come nell’analisi precedente, gli autori hanno determinato il tTMB mediante sequenziamento dell'intero esoma del tumore, poi confrontato con un DNA normale. Nei pazienti con tTMB valutabile, Paz-Ares e i colleghi hanno poi valutato per ognuno dei tre studi l'associazione fra tTMB e outcome nei bracci assegnati al trattamento con pembrolizumab più chemioterapia e in quelli sottoposti alla sola chemioterapia.

Nessuna associazione significativa tra tTMB e l'efficacia di pembrolizumab più chemioterapia
Il tTMB è risultato valutabile nel 48% dei pazienti delle coorti C e G dello studio KEYNOTE-021, nel 48% di quelli dello studio KEYNOTE-189 e nel 56% di quelli dello studio KEYNOTE-407. Come nell’altra analisi esplorativa presentata al congresso, le caratteristiche di base e l'efficacia sono risultate simili nel sottogruppo di pazienti con tTMB valutabile e nella popolazione complessiva arruolata nei tre studi.

Nell’analisi dei tre studi, il tTMB non è risultato associato in modo significativo con l'efficacia di pembrolizumab più la chemioterapia o della sola chemioterapia (in tutti gli studi, P unilaterale ≤ 0,072 per l’ORR, P ≤ 0,052 per la PFS e P ≤ 0,081 per l’OS con pembrolizumab più la chemioterapia e P bilaterale ≤ 0,086 per l’ORR, P ≤ 0,055 per la PFS e P ≤ 0,475 per l’OS con la chemioterapia).

Beneficio clinico maggiore con pembrolizumab più chemio rispetto alla sola chemio a prescindere dal tTMB
Negli studi KEYNOTE-189 e -407, il trattamento con la combinazione di pembrolizumab più chemioterapia ha migliorato l'OS e la PFS rispetto alla sola chemioterapia sia nei pazienti con tTMB ≥ 175 mutazioni per esoma sia in quelli con tTMB < 175 mutazioni per esoma
Nei sottogruppi di pazienti con tTMB ≥175 mutazioni per esoma degli studi KEYNOTE-189 e KEYNOTE-407, 100 e 73 pazienti, rispettivamente, sono stati trattati con pembrolizumab più chemioterapia, mentre 34 e 73, rispettivamente, con la sola chemioterapia. In entrambi gli studi, la combinazione dell’anti-PD-1 con la chemioterapia ha migliorato l'OS mediana rispetto alla sola chemioterapia (HR 0,64 e IC al 95% 0,38-1,07 nel KEYNOTE-189; HR 0,74 e IC al 95% 0,50-1,08 nel KEYNOTE-407), così come la PFS (HR 0,32 e IC al 95% 0,21-0,51, e HR 0,57 e IC al 95% 0,41-0,81, rispettivamente).

In questi due studi, anche i pazienti con tTMB < 175 mutazioni per esoma hanno mostrato un beneficio maggiore se trattati con pembrolizumab più la chemioterapia (107 e 70 pazienti, rispettivamente, nello studio KEYNOTE-189 e nello studio KEYNOTE-407) rispetto alla chemioterapia (52 e 80 pazienti, rispettivamente) sia per quanto riguarda l’OS (HR 0,64 e IC al 95% 42-0,97 nel KEYNOTE-189; HR 0,86 e IC al 95% 0,57-1,28 nel KEYNOTE-407) sia per la PFS (HR 0,51 e IC al 95% 0,35-0,74, e HR 0,68 e IC al 95% 0,48-0,96, rispettivamente).

Nella coorte G dello studio KEYNOTE-021, l’ORR è risultato più alto con pembrolizumab più la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia sia nei 31 pazienti con tTMB ≥175 mutazioni per esoma (71,4% contro 30,0%) sia nei 39 pazienti con tTMB < 175 mutazioni per esoma (60,8% contro 43,8%).

In conclusione
In conclusione, l'analisi esplorativa dei dati provenienti dagli studi KEYNOTE-010 e -042 ha evidenziato un’associazione fra livelli elevati di tTMB e miglioramento degli outcome clinici con la monoterapia con pembrolizumab in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule PD-L1-positivi.

Nell'analisi esplorativa condotta da Paz-Ares e i colleghi, invece, il tTMB non è risultato associato in modo significativo all'efficacia del trattamento di prima linea con pembrolizumab più la chemioterapia a base di platino o la sola chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, indipendentemente dall'istologia. Infatti, la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia si è dimostrata vantaggiosa in termini di sopravvivenza rispetto alla sola chemioterapia sia nei sottogruppi con livelli elevati di tTMB sia in quelli con livelli più bassi di tTMB, indipendentemente dall’istologia del tumore.

Paz-Ares ha spiegato che alcuni risultati erano già stati presentati alla World Conference on Lung Cancer, tenutasi sempre a Barcellona qualche settimana prima del congresso ESMO. Tuttavia, l'abstract presentato all’ESMO 2019 contiene anche dati sul tTMB dello studio KEYNOTE-407, mai presentati prima, che aiutano a contestualizzare in modo più completo il ruolo del tTMB nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con pembrolizumab più la chemioterapia.

Necessarie valutazioni più approfondite
«L’aspetto nuovo di questi dati non è quello dell’associazione tra tTMB e pembrolizumab in monoterapia, già emersa in studi precedenti, quanto quello dell’assenza di associazione tra tTMB e pembrolizumab più la chemioterapia» ha sottolineato Kevin Litchfield, del Francis Crick Institute di Londra.

Alla base delle differenze osservate fra monoterapia e terapia combinata con pembolizumab riguardo all’assciazione con il tTMB potrebbero esserci fattori come lo stato di PD-L1 e la dimensione del campione; pertanto, prima di saltare a conclusioni affrettate, le differenze fra i trial che potrebbero aver influito sull’assenza di associazione osservata fra tTMB e la combinazione di immunoterapia più chemioterapia andrebbero studiate meglio, ha osservato l’esperto.

«L’espressione di PD-L1 era un requisito solo per gli studi sulla monoterapia e, poiché si sa che il beneficio di pembrolizumab è associato al grado di espressione di questo biomarcatore, questo potrebbe essere un fattore importante» ha spiegato Litchfield. Inoltre, i pazienti trattati con pembrolizumab sono stati oltre 400 nello studio KEYNOTE-042 contro circa 200 nel più ampio degli studi in cui si è valutata la combinazione con l’immunoterapia. «Può essere che, via via che i set di dati maturano e diventano più corposi, emerga un’associazione con il tTMB anche per la terapia combinata» ha aggiunto l’oncologo.

Oltre a questi due fattori, potrebbero essere coinvolti anche meccanismi biologici, come differenze nella risposta del sistema immunitario in caso di stimolazione con la chemioterapia, ma quest’ipotesi dovrebbe essere supportata da ulteriori dati.

In ogni caso, ha concluso Litchfield, «per essere utile, il tTMB dovrebbe probabilmente essere combinato con altri fattori predittivi di risposta agli inibitori dei checkpoint immunitari, come i biomarker dell’evasione immunitaria, ma il rischio è che, in questo modo, il processo possa diventare troppo complesso per poter essere realisticamente implementato nella pratica clinica».

R.S. Herbst, et al. Association between tissue TMB (tTMB) and clinical outcomes with pembrolizumab monotherapy (pembro) in PD-L1-positive advanced NSCLC in the KEYNOTE-010 and -042 trials. Annals of Oncology, Volume 30, Issue Supplement_5, October 2019, mdz394.077.
https://academic.oup.com/annonc/article/30/Supplement_5/mdz394.077/5578369?searchresult=1

L. Paz-Ares, et al. Pembrolizumab (pembro) plus platinum-based chemotherapy (chemo) for metastatic NSCLC: tissue TMB (tTMB) and outcomes in KEYNOTE-021, 189, and 407. Annals of Oncology .(2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
https://academic.oup.com/annonc/article/30/Supplement_5/mdz394.078/5578376?searchresult=1