Cambia la storia naturale del tumore del polmone, una delle neoplasie più frequenti. Grazie all’immuno-oncologia, un nuovo approccio che ha già evidenziato risultati significativi nel melanoma. Il 51% dei pazienti colpiti da tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso metastatico e trattati con nivolumab è vivo ad un anno rispetto al 39% con chemioterapia.

Il dato emerge dallo studio di fase III CheckMate -057, presentato al 51° Congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) in corso a Chicago fino al 2 giugno.

Nello studio, i ricercatori hanno confrontato nivolumab verso docetaxel su 582 pazienti in cui era fallita una precedente chemioterapia a base di docetaxel.

Nei pazienti trattati con nivolumab si è osservato un miglioramento del 41% della sopravvivenza globale rispetto docetaxel nel setting squamoso e del 27% nei pazienti con NSCLC non squamoso . Entrambi gli studi hanno arruolato pazienti che avevano progredito seguito a base di platino doppietto.

“Siamo di fronte a una vera e propria rivoluzione in uno dei tumori più difficili da trattare, sia per la rapidità di evoluzione che per la scarsa risposta alle terapie convenzionali – spiega il prof. Lucio Crinò, Direttore dell’Oncologia medica all’Ospedale di Perugia e membro dello Steering Committee internazionale dello studio -. I risultati, in termini di aumento di sopravvivenza, ottenuti in questi pazienti non erano mai stati registrati in precedenza. Infatti una delle poche terapie disponibili finora era costituita da docetaxel, un farmaco chemioterapico, che offriva benefici modesti con rilevanti problemi di tossicità”.

"Nivolumab è il primo PD-1 inibitore capace di migliorare in modo significativo la OS rispetto a docetaxel in pazienti con NSCLC a istologia non squamosa e un precedente trattamento," ha detto il primo autore dello studio Luis Paz-Ares, MD, Ospedale Universitario Doce de Octubre, Madrid, Spagna, in una conferenza stampa svoltasi nel corso del congresso ASCO.

Il tumore del polmone nona piccole cellule (NSCLC) rappresenta tra l’85 e il 90% di tutti i casi di tumore del polmone.  Due terzi di questi pazienti hanno la istologia non squamosa, quella in cui il farmaco è risultato più efficace.

Il vantaggio sulla sopravvivenza globale è risultato in correlazione diretta con i livelli di PD-L1. La riduzione del rischio di morte era del 57% (OS mediana = 18,2 mesi) e 60% (OS mediana = 19,4 mesi) per i pazienti che esprimevano PD-L1 ≥5% e ≥10% delle loro cellule tumorali rispettivamente.

I ricercatori non hanno osservato un simile vantaggio di sopravvivenza tra i pazienti con livelli di PD-L1 bassi o non rilevabili. La OS mediana è stata di 10,4 - 9,7 - 9,9 mesi tra i pazienti con livelli di espressione di PD-L1 <1%, <5% e <10%, rispettivamente.

Molti investitori si aspettavano che il farmaco potesse essere efficace indipendentemente dai livelli di PD - L1, il che lo avrebbe reso l’assoluto dominatore della sua classe. I risultati presentati all’ASCO fanno pensare  che le autorità regolatorie potrebbero limitarne l'utilizzo per i pazienti con test positivo per la proteina, circa la metà del totale. Ciò ha creato un certo disappunto, viste le altissime aspettative che ci sono verso questa classe di farmaci e per nivolumab in particolare. Il titolo in borsa infatti è sceso. Tale distinzione richiederà anche la messa a punto di test per la rilevazione dei livelli di PD-L1 oggi possibile  con la biopsia.

I risultati dello studio CheckMate -057 con nivolumab dimostrano per la seconda volta l’efficacia dell’immuno-oncologia nel tumore del polmone. Il farmaco infatti è già stato approvato dall’ente regolatorio statunitense (Fda, Food and Drug Administration), il 4 marzo scorso, per il trattamento dei pazienti con NSCLC squamoso metastatico in progressione durante o dopo chemioterapia a base di platino.

L’Fda ha rilasciato questa decisione molto prima della data prevista, il 22 giugno 2015. Si è trattato di un iter particolarmente veloce, perché giunto dopo solo tre giorni dall’aver accettato ufficialmente di rivedere la domanda di registrazione presentata da Bristol-Myers Squibb.

Infatti lo studio alla base dell’approvazione di nivolumab ha mostrato un vantaggio così rilevante in termini di sopravvivenza da indurre l’autorità regolatoria americana ad approvare questa indicazione in soli tre giorni. È la prima volta che si verifica un’approvazione così veloce in oncologia.

Nel 2014 in Italia si sono registrate 40.000 nuove diagnosi (circa il 30% fra le donne): rappresentano l’11% di tutti i nuovi casi di cancro nella popolazione generale.

“I dati a disposizione sono ancora poco maturi per poter parlare di lungosopravviventi in questa neoplasia grazie all’immuno-oncologia – continua Crinò, che è anche coordinatore delle Linee Guida sul tumore del polmone dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) -. Ma, alla luce della tendenza già vista in precedenti studi condotti con questa nuova arma nel melanoma, è molto probabile che queste percentuali di sopravvivenza si mantengano anche negli anni successivi”.

Studio CheckMate - 057
Nello studio i pazienti sono stati trattati con nivolumab a una dose di 3 mg / kg IV ogni 2 settimane (n = 292) o con docetaxel a 75 mg / m2 per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 290). I trattamenti sono stati somministrati fino alla progressione della malattia o all’evidenza di una tossicità inaccettabile. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 6 e 4 dosi di nivolumab e docetaxel, rispettivamente.

I pazienti arruolati avevano un performance status ECOG di 0 o 1. L'età media dei pazienti era di 61 anni nel braccio nivolumab e 64 anni nella coorte docetaxel. Era consentita una terapia preventiva di mantenimento a base di bevacizumab, pemetrexed, o erlotinib, come lo era la terapia con TKI per mutazioni di EGFR noti o traslocazione ALK. Il quaranta per cento e il 38% dei pazienti aveva ricevuto una terapia di mantenìimento preventiva nei bracci nivolumab e docetaxel, rispettivamente,. Nel braccio nivolumab, il 15% dei pazienti erano EGFR-positivi e il 4% erano ALK-positivi, con tassi comparabili di 13% e 3%, rispettivamente, nel gruppo docetaxel.

La sopravvivenza globale (OS) era l'endpoint primario, con obiettivi secondari incentrati sulla sopravvivenza libera da progressione (PFS), tasso di risposta obiettiva (ORR) per RECIST v1.1, efficacia valutata a seconda della espressione PD-L1, e la sicurezza.

Lo studio è stato interrotto precocemente dopo che un gruppo di monitoraggio indipendente, ha determinato che era stato raggiunto l'endpoint primario di miglioramento dell’OS. I pazienti eleggibili sono stati autorizzati a continuare il trattamento o attraversare al braccio nivolumab in una estensione in aperto dello studio.

La OS mediana è stata di 12,2 mesi con nivolumab contro 9,4 mesi con docetaxel (HR = 0.73; 96% CI, 0,59-0,89; p = 0,00155), con un 1 anno do OS nel 50,5% contro il 39,0%, rispettivamente.

La ORR è stata del 19% con l'inibitore PD-1 rispetto al 12% con la chemioterapia (Odds Ratio = 1.72; 95% CI, 1,1-2,6; p = 0,0246). I tassi di risposta completa e parziale erano l'1% e il 18% nel braccio nivolumab e <1% e il 12% nel gruppo docetaxel rispettivamente. Il tasso di malattia stabile è stata del 25% e del 42% con l’inibizione di PD-1 e con la chemioterapia, rispettivamente.

Il tempo mediano alla risposta è stato di 2,1 mesi con nivolumab contro 2,6 mesi con docetaxel. La durata mediana della risposta è stata 17,2 mesi contro 5,6 mesi nei nivolumab e controllo degli armamenti, rispettivamente. Il 52 per cento delle risposte nivolumab sono ancora in corso contro il 14% delle risposte docetaxel.

La PFS mediana è stata paragonabile tra le coorti a 2,3 mesi nel braccio nivolumab rispetto a 4,2 mesi nel gruppo docetaxel (HR = 0.92; 95% CI, 0,77-1,11; p = 0,393). Un anno di PFS favorito nivolumab al 18,5% contro il 8,1% per il braccio di controllo.

I ricercatori hanno misurato i livelli di PD-L1 in pretrattamento biopsie tumorali con il saggio Dako automatico IHC. Superiore espressione PD-L1 è stato associato ad un miglioramento dei risultati di sopravvivenza tra il 78% dei pazienti per i quali lo stato PD-L1 era rintracciabile. "PD-L1 è emerso come un fattore predittivo chiaro, a beneficio di un trattamento nivolumab", ha detto Paz-Ares.

In pazienti PD-L1-positivi (espressione PD-L1 su ≥1% delle cellule tumorali), la OS mediana è stata migliorata del 41% tra i 123 soggetti trattati con nivolumab contro 123 pazienti trattati con docetaxel (OS mediana = 17,2 mesi vs 9,0 mesi; HR = 0,59).

Nivolumab è risultato ben tollerato e ha avuto un profilo di sicurezza migliore rispetto a docetaxel. Fra i pazienti valutabili per la sicurezza, gli eventi avversi di qualunque gravità si sono evidenziati nel 69% dei pazienti in nivolumab verso l’il 88% nel gruppo trattato con docetaxel. Gli eventi avversi più comuni nei gruppi nivolumab e docetaxel sono stati affaticamento (16% vs 29%), nausea (12% vs 26%), diminuzione dell'appetito (11 vs 16%), astenia (10 vs 18) e diarrea (8 % vs 23%).

Eventi avversi di grado 3-5 sono stati riportati nel 10,5% del braccio nivolumab rispetto al 53,7% della coorte docetaxel. I più comuni di grado 3/4 AES con nivolumab sono stati affaticamento, nausea e diarrea, a 1% ciascuno. Ventisette per cento dei pazienti nel braccio docetaxel aveva neutropenia di grado 3/4 contro 0 nel braccio nivolumab.

Interruzioni di tossicità correlata si sono verificati nel 4,9% dei pazienti trattati nivolumab rispetto al 14,9% di quelli trattati con la chemioterapia. La terapia sistemica è stata somministrata al 42,1% e il 49,7% dei pazienti che hanno interrotto nivolumab e docetaxel, rispettivamente. Nessun decessi correlati al trattamento si sono verificati nel gruppo nivolumab rispetto a 1 nel braccio docetaxel.

Paz-Ares LG, Horn L, Borghaei H, et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr LBA109).