I dati aggiornati dello studio AURA in corso su AZD9291 mostrano un’incoraggiante, per quanto precoce, sopravvivenza mediana libera da progressione di 9,6 mesi (95% IC 8.3 a NC) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivi alla mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFRm) T790M+ e progressione della malattia in seguito al trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi di EGFR (EGFR-TKI)1. I risultati della sopravvivenza libera da progressione (PFS) si basano su una maturità di dati del 30% su 138 pazienti1.

Lo studio AURA di fase I / II sta analizzando AZD9291 nei pazienti con NSCLC avanzato2. Al 1°agosto, 253 pazienti pre-trattati sono stati sottoposti a trattamento e la dose quotidiana di 80 mg è stata selezionata per la fase avanzata di sviluppo1. I risultati PFS hanno coinciso con una maggiore durata del tasso di risposta. Nei pazienti con EGFRm T790M+ NSCLC avanzato trattati con la dose di 80 mg, la durata preliminare mediana della risposta è stata di 8,2 mesi1.

James Chih-Hsin Yang, MD, PhD, professore al Graduate Institute of Oncology e direttore del Centro di Ricerca Oncologica alla National Taiwan University College of Medicina, ha dichiarato: “I tassi di sopravvivenza libera da progressione e la durata dei risultati di risposta nei pazienti trattati con AZD9291 sono incoraggianti e ci fanno ben sperare. Per quanto tali dati siano ancora prematuri, si basano su un consistente numero di pazienti e questo ci spinge a pensare che questa tendenza possa continuare. Ad oggi, la più lunga durata della risposta è ancora in corso da più di 11 mesi".

Il tasso di risposta complessivo confermato (ORR) per i pazienti con EGFRm T790M+ NSCLC avanzato trattati con una dose di 80 mg è stato del 70%1. Per i 127 pazienti valutabili con EGFRm T790M+ NSCLC avanzato trattati con tutte le dosi, l'ORR è stato del 61% (78/127). Come atteso, i pazienti con EGFRm T790M- NSCLC avanzato avevano un ORR inferiore (21%, 13/61) e una PFS mediana più breve (2,8 mesi)1.

Gli eventi avversi più comuni nello studio AURA con la dose di 80 mg (N=90) sono stati diarrea e rash cutaneo, che erano per lo più lievi (grado 3 diarrea 1%, grado 3 rash cutaneo: 0%)1. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al farmaco si sono verificati in 10 pazienti (11%) trattati con questa dose, senza pazienti che abbiano richiesto una riduzione della dose e con un solo paziente che ha dovuto cessare il trattamento a causa di un evento avverso1.

Gli eventi avversi più comuni su tutti i dosaggi (N=253) sono stati diarrea e rash cutaneo, molti dei quali leggeri1. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al farmaco si sono verificati in 33 pazienti (13%), con 17 pazienti che hanno richiesto una riduzione della dose (7%) e 7 pazienti (3%) che hanno dovuto cessare il trattamento a causa di un evento avverso1.

Al 12 settembre, più di 620 pazienti sono stati trattati con AZD9291 nell'ambito del programma completo dello studio clinico; sono stati riportati eventi tipo polmonite in circa il 2% dei pazienti (13 eventi)1. Di questi eventi, sette erano di grado 1 o 2; tre erano di grado 3 e uno di grado 51. La polmonite è stata associata sia con il cancro al polmone stesso, sia con i trattamenti disponibili per questa malattia3,4.

Ulteriori dati sono stati presentati all'ESMO sulle prove preliminari di attività in metastasi cerebrali nel NSCLC5 e in pazienti in prima linea con NSCLC e mutazione EGFR6.

Inoltre, sono stati presentati dati sull’uso del DNA tumorale circolante o ctDNA presente nel sangue dei pazienti con NSCLC come un biomarcatore predittivo della risposta a AZD9291. L’utilizzo di ctDNA nello studio AURA ha dimostrato un tasso di risposta del 65% al trattamento con AZD9291 con tutti i dosaggi nei pazienti con la mutazione T790M7. Il ctDNA può offrire un’alternativa di test non invasivo per la genotipizzazione tumorale nei pazienti non in grado di fornire campioni validi durante la biopsia o la rebiopsia dopo il fallimento della terapia in prima linea EGFR-TKI. Gefitinib è recentemente diventato il primo EGFR-TKI in Europa a ricevere il permesso di usare il DNA tumorale circolante per la valutazione dello status di EGFRm nei pazienti per i quali il campione tumorale non era analizzabile8.

AstraZeneca ha avviato studi di Fase II e di Fase III nei pazienti con EGFRm T790M+ NSCLC avanzato che presentavano una progressione della malattia dopo il trattamento con EGFR-TKI (rispettivamente AURA 29 e AURA 310). Inoltre, uno studio di fase III per la valutazione di AZD9291 in pazienti di prima linea con EGFRm e NSCLC avanzato dovrebbe iniziare entro la fine dell'anno.

AstraZeneca sta inoltre studiando la combinazione di AZD9291 con MEDI4736 (immunoterapia anti PDL-1), selumetinib (inibitore MEK) e AZD6094 (inibitore MET) per NSCLC11.

Antoine Yver, Responsabile dell’Oncologia dell'unità globale di Sviluppo dei Farmaci di AstraZeneca, ha dichiarato: "I dati su AZD9291 presentati all'ESMO rafforzano i risultati dell'attività clinica presentati all’ASCO per questa terapia sperimentale e continuano a dimostrare come le terapie a target molecolare potrebbero migliorare la cura del paziente. L'attività di AstraZeneca è focalizzata sullo sviluppo di nuovi trattamenti in grado di affrontare i driver genetici alla base del cancro al polmone e superare i suoi meccanismi di resistenza. Per oltre 40 anni AstraZeneca ha realizzato farmaci innovativi per aumentare le opzioni disponibili per i malati di cancro, tra cui gefitinib, la prima terapia mirata per pazienti con NSCLC avanzato ed EGFRm".

AstraZeneca ha anche presentato i dati della sperimentazione di fase III dello studio IMPRESS all’ESMO 2014. Si tratta di uno studio di seconda linea, di combinazione, in pazienti con NSCLC avanzato e EGFRm che hanno acquisito resistenza al trattamento in prima linea di gefitinib12.

Lo studio IMPRESS è stato concepito per confrontare l'efficacia e la sicurezza di una terapia continuata di gefitinib, in combinazione con cisplatino e pemetrexed fino a sei cicli (senza mantenimento pemetrexed), rispetto al placebo, in combinazione con cisplatino e pemetrexed fino a sei cicli (senza mantenimento pemetrexed) a seguito della sviluppo di resistenza al gefitinib come trattamento di prima linea12.

Lo studio non ha raggiunto l'endpoint primario di un miglioramento statisticamente significativo della PFS12. La valutazione dell'endpoint secondario della sopravvivenza globale (OS) è ancora in corso. Al momento dell’analisi dell‘ endpoint primario (PFS), il dato OS era prematuro (il 33% degli eventi) e non conclusivo. Un OS più lungo sta emergendo nel braccio placebo più cisplatino e pemetrexed, verso il braccio gefitinib più cisplatino e pemetrexed12. Complessivamente, gefitinib combinato con cisplatino e chemioterapia con pemetrexed è stato ben tollerato ed è in linea con i profili di sicurezza noti12.

I risultati di IMPRESS rispondono a un'importante domanda scientifica relativa all'efficacia di una strategia di trattamento che comprende gefitinib in seconda linea, in combinazione con cisplatino e pemetrexed in pazienti che hanno acquisito resistenza a gefitinib.

AstraZeneca sta continuando ad esplorare diverse strategie di trattamento con gefitinib, tra cui il recente avvio di sperimentazioni di fase I che esplora la combinazione di gefitinib con MEDI4736 (PDL-1 immunoterapia13), tremelimumab (CTLA-4, immunoterapia)14 e selumetinib (inibitore MEK della piccola molecola)15.

Riferimenti
1  Yang, J, et al. Updated safety and efficacy from a Phase 1 study of AZD9291 in patients (pts) with EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting, Madrid; 26-30 September 2014. Abstract available at: https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/search/bjy#9f9C033w. Accessed September 2014.
2 National Institutes of Health. AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study (AURA).  Available at: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01802632?term=AURA+AZD9291&rank=1.  Accessed September 2014.
3 Archontogeorgis K, et al. Lung Cancer and Interstitial Lung Diseases: A Systematic Review. Pulmonary Medicine 2012;2012:315918.
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6 Ramalingam S, et al. Pre-clinical and clinical evaluation of AZD9291, a mutation-specific inhibitor, in treatment-naïve EGFR-mutated NSCLC. Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting, Madrid; 26-30 September 2014. Abstract available at: https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/search/bkf#9faC03fF. Accessed September 2014.
7 Thress KS, et al. Levels of EGFR T790M in plasma DNA as a predictive biomarker for response to AZD9291, a mutant-selective EGFR kinase inhibitor. Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting, Madrid; 26-30 September 2014. Abstract available at: https://www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/search/ctV#9faC036N. Accessed September 2014.
8 IRESSA Receives CHMP positive opinion to include blood based diagnostic testing in European label. Press release to be issued on Thursday, 25 September 2014.
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11 National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1. Accessed September 2014.
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13 National Institutes of Health. MEDI4736 (Anti PD-L1) Combined With Gefitinib in Subjects With Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02088112?term=%22gefitinib%22+and+%22combination%22+and+%22lung%22&rank=12. Accessed September 2014.
14 National Institutes of Health. Tolerability and Efficacy of Tremelimumab in Combination With Gefitinib in NSCLC Patients (GEFTREM). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02040064?term=%22gefitinib%22+and+%22combination%22+and+%22lung%22&rank=17. Accessed September 2014.
15 National Institutes of Health. Selumetinib in Combination With Gefitinib in NSCLC Patients. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02025114?term=%22gefitinib%22+and+%22combination%22+and+%22lung%22&rank=23. Accessed September 2014.
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