Oncologia ed Ematologia ESMO, Oncologia

Tumore del polmone, efficacia promettente per il primo anticorpo bispecifico anti CTLA4 e PD-1, tollerabilitÓ da migliorare. #ESMO22

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule a istologia non squamosa, non trattati in precedenza, la terapia con MEDI5752 (un anticorpo monovalente bispecifico diretto contro PD-1 e CTLA4), pi¨ la chemioterapia permette di raddoppiare la durata della risposta (DOR) e prolungare la sopravvivenza rispetto a pembrolizumab pi¨ la chemioterapia, seppure a fronte di una tossicitÓ non trascurabile.

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule a istologia non squamosa, non trattati in precedenza, la terapia con MEDI5752 (un anticorpo monovalente bispecifico diretto contro PD-1 e CTLA4), più la chemioterapia permette di raddoppiare la durata della risposta (DOR) e prolungare la sopravvivenza rispetto a pembrolizumab più la chemioterapia, seppure a fronte di una tossicità non trascurabile.

Sono i risultati di uno studio di fase 1b/2, tuttora in corso, da poco presentati al meeting annuale della European Society for Medicine Oncology (ESMO), svoltosi a Parigi.

Inoltre, i pazienti trattati con MEDI5752 alla dose di 1500 mg più la chemioterapia hanno ottenuto anche una sopravvivenza più lunga rispetto ai pazienti trattati con pembrolizumab più la chemio.

«MEDI5752 alla dose di 1500 mg più la chemioterapia ha mostrato una maggiore attività antitumorale, con una durata della risposta quasi doppia rispetto a pembrolizumab più la chemioterapia, in prima linea, e il beneficio clinico di MEDI5752 nei pazienti PD-L1-negativi è coerente con i dati precedenti», ha dichiarato l’autrice che ha presentato i dati al congresso Myung-Ju Ahn, del Sumsung Medical Center della Sungkyunkwan University School of Medicine di Seoul.

Tuttavia, il trattamento con la combinazione di MEDI5752 1500 mg più la chemioterapia si è tradotta in alti tassi di interruzione e tossicità, inducendo gli sperimentatori a esplorare l’impiego di MEDI5752 alla dose di 750 mg. Con questo dosaggio i ricercatori hanno osservato un tasso di risposta globale (ORR) simile, a fronte di una tollerabilità migliore, rispetto alla dose doppia del bispecifico, ma occorre di un follow-up più lungo per valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la DOR.

Lo studio
I partecipanti allo studio (NCT03530397) sono stati arruolati in due coorti, una randomizzata e una a braccio singolo.

Nella coorte sottoposta alla randomizzazione, i pazienti sono stati trattati con carboplatino/pemetrexed ogni 3 settimane per quattro cicli, seguiti da un trattamento di mantenimento con pemetrexed associato a MEDI5752 1500 mg più carboplatino ogni 3 settimane oppure pembrolizumab più carboplatino fino a tossicità inaccettabile, progressione o ritiro del consenso. Nella coorte a braccio singolo arruolata successivamente, i pazienti sono stati trattati con MEDI5752750 mg seguendo lo stesso schema.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutata mediante i criteri RECIST v1.1.

L’analisi presentata al congresso ESMO (con un cut off dei dati al 12 luglio 2022) ha riguardato 41 pazienti della coorte randomizzata e i primi 50 pazienti della coorte a braccio singolo che avevano almeno 8 settimane di followup.

Coorte randomizzata
Le caratteristiche al basale dei pazienti nei due bracci della coorte randomizzata erano simili. L'età mediana dei pazienti nel braccio trattato con MEDI5752 (20) era di 63,0 anni (range: 50-86) e gli uomini rappresentavano il 70%. L'età mediana nel braccio con pembrolizumab (21) era di 70 anni (range: 48-78) e l'81% era di sesso maschile. Circa il 60% dei pazienti in entrambi i bracci aveva un performance status ECOG pari a 0.

I pazienti erano per lo più fumatori o ex fumatori (l’80% nel braccio sperimentale e il 90,5% nel braccio di confronto). Inoltre, tutti i pazienti nel braccio MEDI5752 e il 90,5% nel braccio pembrolizumab avevano una malattia in stadio IV.

Il 20% dei pazienti nel braccio trattato con il bispecifico aveva metastasi cerebrali e il 10% aveva metastasi epatiche rispetto al 14,3% e il 19,0% nel braccio assegnato a pembrolizumab.

Infine, presentava un’espressione tumorale di PD-L1 < 1% il 45% dei pazienti nel braccio trattato con MEDI5752 1500 mg e il 47,6% dei pazienti nel braccio di confronto.

Al momento del cut-off dei dati, il follow-up mediano era di 22,8 mesi nel braccio sperimentale (range: 0,8-26,9) e di 14,5 mesi (range: 1,6-27,9) nel braccio di controllo.

Outcome migliori con MEDI5752 1500 mg
Sia l’ORR, sia la DOR, la PFS e l’OS sono risultati migliori nei pazienti trattati con MEDI5752 1500 mg più la chemioterapia rispetto a quelli trattati con pembrolizumab più chemioterapia.

Infatti, l’ORR è risultato del 50% nel braccio trattato con il bispecifico contro 47,6% nel braccio di confronto e la DOR mediana è risultata rispettivamente di 20,5 mesi contro 9,9 mesi.

La PFS mediana è risultata rispettivamente di 15,1 mesi contro 8,9 mesi, mentre la mediana di OS non è stata raggiunta nei pazienti trattati con MEDI5752 ed è risultata di 16,5 mesi in quelli del braccio di confronto.

Inoltre, anche nel sottogruppo di pazienti PD-L1-negativi l’ORR è risultato superiore nel braccio sperimentale (55,6% contro 30%), così come la PFS mediana (13,4 contro 9,0 mesi).

Alto tasso di interruzioni con MEDI5752 1500 mg 
Nello studio, si è osservata un’alta incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 e di interruzioni della terapia a causa di eventi avversi emergenti dal trattamento.

Per questa ragione, i ricercatori hanno esplorato la possibilità di trattare i pazienti con un dosaggio di MEDI5752 inferiore: 750 mg.

Coorte con MEDI5752 a dose dimezzata
Nella coorte a braccio singolo gli sperimentatori hanno assegnato 64 pazienti al trattamento con MEDI5752 alla dose di 750 mg più la chemioterapia.

In questa coorte, l'età mediana era di 67 anni (range, 36-83), il 72% dei pazienti era composto da uomini, il 76,0% aveva un performance status ECOG pari a 1 e l'88% era fumatore o ex fumatore.

Inoltre, il 96% aveva una malattia in stadio IV, il 16% presentava metastasi cerebrali, il 16% metastasi epatiche e il 72% era PD-L1-negativo.

Efficacia ugualmente incoraggiante
I primi dati ottenuti con MEDI5752 a 750 mg mostrano un'efficacia altrettanto incoraggiante rispetto al dosaggio doppio del bispecifico.

Infatti, in questa coorte di pazienti, l'ORR è risultato del 40,8% e il 49% dei pazienti ha ottenuto una riduzione di almeno il 30% delle lesioni bersaglio.

Nei pazienti PD-L1-negativi, l'ORR è risultato del 44,4% e si è osservata una riduzione di almeno il 30% delle lesioni bersaglio nel 55,6% dei partecipanti.

Tollerabilità migliore alla dose di 750 mg
Nel braccio trattato con MEDI5752 1500 mg ha interrotto il trattamento il 70% dei pazienti, a fronte del 28,6% nel braccio pembrolizumab, mentre solo il 20% ha interrotto la terapia nella coorte trattata con MEDI5752 750 mg.

Inoltre, l'80% dei pazienti trattati col dosaggio più alto del bispecifico ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 rispetto al 61,9% dei pazienti trattati con pembrolizumab e al 50% dei pazienti trattati con il dosaggio dimezzato di MEDI5752 a basso dosaggio.

Come atteso, l'incidenza delle reazioni avverse di grado 3/4 è stata molto maggiore nel gruppo trattato con 1500 mg rispetto al gruppo trattato con 750 mg di MEDI5752. Le reazioni avverse di grado 3/4 più comuni sono state rash (10% contro 2%), aumento della alanina aminotransferasi (30% contro 2%), aumento della aspartato aminotransferasi (20% contro 2%), polmonite (5% contro 0%) e diarrea (5% contro 2%).

«I dati ottenuti con 750 mg più la chemioterapia hanno mostrato una risposta obiettiva globale simile, con una tollerabilità migliore e un tasso di interruzioni inferiore», ha sottolineato la Ahn.

«Questi dati suggeriscono che MEDI5752 possiede le potenzialità per migliorare lo standard di cura in prima linea per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, specialmente per quelli con tumori PD-L1-negativi» ha concluso l’autrice.

Il parere dell’esperta
L’esperta invitata dall’ESMO a discutere i risultati dello studio, Laura Mezquita, dell’Hospital Clínic de Barcelona in Spagna, ha affermato che sarà necessario identificare biomarcatori predittivi per determinare quale dose di MEDI5752, magari anche inferiore a quella già valutata, sia più appropriata per i pazienti.

«La dose di 1500 mg migliora l'efficacia anche nella popolazione PD-L1-negativa, ma al prezzo di una tossicità e un tasso di interruzioni molto elevati», ha osservato l’oncologa. «Probabilmente 750 mg è meglio, ma abbiamo solo risultati iniziali... il profilo di sicurezza è favorevole, ma è necessario un follow-up più lungo» ha concluso.

Bibliografia
M.J. Ahn, et al. MEDI5752 or pembrolizumab plus carboplatin/pemetrexed in treatment-naïve non-small-cell lung cancer: a phase 1b/2 trial. ESMO 2022; abstract LBA56. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089. Link