Tumore del polmone EGFR+, osimertinib adiuvante riduce pi¨ dell'80% il rischio di metastasi cerebrali. #ESMO20

Oncologia-Ematologia

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale (IB-IIIA) resecato e con mutazioni del gene EGFR, il trattamento adiuvante con l'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) osimertinib migliora in modo clinicamente significativo la sopravvivenza libera da malattia (DFS) del sistema nervoso centrale (SNC) e riduce di oltre l'80% il rischio di decesso o recidiva a livello cerebrale. Lo evidenziano i risultati di un'analisi esplorativa dello studio di fase 3 ADAURA, presentati di recente al congresso virtuale dell'ESMO.

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale (IB–IIIA) resecato e con mutazioni del gene EGFR, il trattamento adiuvante con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) osimertinib migliora in modo clinicamente significativo la sopravvivenza libera da malattia (DFS) del sistema nervoso centrale (SNC) e riduce di oltre l’80% il rischio di decesso o recidiva a livello cerebrale.

Lo evidenziano i risultati di un’analisi esplorativa dello studio di fase 3 ADAURA, presentati di recente al congresso virtuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

I nuovi dati dello studio presentati al meeting europeo consolidano la comprovata attività clinica di osimertinib nel trattamento delle metastasi del sistema nervoso centrale; una prerogativa, questa, di grande rilevanza, tanto da meritare la comunicazione in un Presidential Symposium e pubblicazione simultanea sul New England Journal of Medicine.

«Questo studio è decisamente importante e innovativo, ed è il primo ad aver le carte in regola dal punto di vista metodologico per poter affermare se questi pazienti traggono un beneficio dall’assumere un farmaco biologico dopo l’intervento chirurgico, avendo fatto o meno un trattamento chemioterapico tradizionale» ha dichiarato ai nostri microfoni il coordinatore dello studio per l’Italia, Filippo De Marinis, Direttore della Divisione di Oncologia Toracica dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) IRCCS di Milano.

«Abbiamo anticipato l’utilizzo del farmaco dal setting metastatico, per il quale è già lo standard, a un setting più precoce e abbiamo ottenuto risultati che, per quanto ancora preliminari, hanno un impatto formidabile e possiamo definire straordinari» ha aggiunto il Professore.

«È ora di cambiare l'idea che il trattamento per il carcinoma polmonare EGFR-mutato in stadio iniziale termini dopo l'intervento chirurgico, poiché i tassi di recidiva sono ancora molto alti, anche dopo la chemioterapia adiuvante. Questi nuovi dati, che mostrano bassi tassi di recidiva, in particolare nel cervello, e un notevole beneficio di sopravvivenza libera da malattia, dimostrano chiaramente che osimertinib è in grado di prolungare il tempo durante il quale i pazienti non hanno il cancro» ha dichiarato l’autore che presentato i dati al congresso, Masahiro Tsuboi, direttore del Dipartimento di Chirurgia Toracica e Oncologia, National Cancer Center Hospital East di Kashiwa, in Giappone,

Migliorare gli outcome nel tumore del polmone non a piccole cellule non resecabile
Il 30% circa dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule al momento della diagnosi presenta una malattia resecabile (il tumore, cioè, può essere asportato chirurgicamente), e il primo trattamento per questi pazienti è la chirurgia con intento potenzialmente curativo.

Inoltre, per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio II-IIIA e in pazienti selezionati in stadio IB è raccomandata una chemioterapia adiuvante a base di cisplatino per ridurre il rischio di recidiva.

Tuttavia, in questi pazienti in stadio iniziale i tassi di recidiva dopo la chirurgia restano alti, indipendentemente dal ricorso alla chemioterapia post-operatoria.

I TKI dell’EGFR rappresentano una terapia standard per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato, in stadio avanzato; tuttavia, studi precedenti hanno suggerito che questi farmaci potrebbero avere un ruolo anche nel setting della malattia resecabile, possibilità che è stata esplorata nello studio ADAURA.

Lo studio ADAURA
ADAURA (NCT02511106) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, che ha coinvolto 682 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IB, II o IIIA, con istologia non squamosa e portatore di una mutazione dell’EGFR confermata (delezioni dell’esone 19 o la mutazione L858R dell’esone 21), sottoposti a una resezione completa del tumore primitivo con pieno recupero dall'intervento chirurgico e in buone condizioni generali (PS WHO 0-1).

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento adiuvante con il TKI dell’EGFR di terza generazione osimertinib 80 mg oppure un placebo una volta al giorno, fino alla comparsa di una recidiva o fino a quando il paziente soddisfaceva i criteri per l’interruzione del trattamento, per un massimo di 3 anni. La chemioterapia postoperatoria era consentita, ove indicata.

Riduzione del rischio di morte o recidiva dell’80% con osimertinib
Al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), nel giugno scorso, sono stati presentati i risultati di un’analisi ad interim dello studio che hanno dimostrato come il trattamento adiuvante con osimertinib si sia associato a un miglioramento altamente significativo e clinicamente rilevante della DFS, che era l’endpoint primario del trial, con una riduzione del rischio di recidiva o morte dell’80% rispetto al placebo (HR 0,20; IC al 99,12% 0,14-0,30; P < 0,001).

Nel sottogruppo in stadio II e IIIA, la riduzione del rischio è risultata addirittura superiore: 83% (HR 0,17; IC al 95% 0,12-0,23; P <0,0001). «Più malattia microscopica c’è, più è importante fare qualcosa oltre il trattamento tradizionale, che evidentemente non riesce a preservare il paziente dalla ripresa di malattia» ha commentato De Marinis.

Al meeting ESMO, gli autori hanno portato, invece, i risultati di un’analisi esplorativa che si è focalizzata sui pattern di recidiva e in particolare sulla DFS nell’SNC.

Infatti, il tipo di recidiva a cui il paziente può andare incontro è un aspetto chiave nel setting del tumore del polmone non a piccole cellule resecato.

Il problema delle recidive nell’SNC
La recidiva locoregionale e quella a distanza hanno un impatto diverso sugli outcome del paziente dopo la chirurgia e la prima è associata a una sopravvivenza post-recidiva superiore rispetto a quella a distanza.

La recidiva a livello cerebrale è una complicanza frequente del tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato e questi pazienti hanno una prognosi particolarmente sfavorevole.

Prevenire le recidive nell’SNC, pertanto, è importante, ma al tempo stesso rappresenta un’area caratterizzata attualmente da un forte unmet need.

Osimertinib ha dimostrato di raggiungere un’esposizione clinicamente significativa nell’SNC rispetto ad altri TKI dell’EGFR e di essere caratterizzato da una maggiore penetrazione attraverso la barriera emato-encefalica. I risultati presentati al congresso ESMO confermano che il farmaco può ridurre in modo signiicativo il rischio di recidiva a livello cerebrale.

Con osimertinib meno ricadute a distanza e rischio di metastasi cerebrali ridotto dell’82%
«Pur tenendo conto che il follow-up è ancora breve, e i risultati definitivi dello studio saranno disponibili non prima di 2 anni, i dati presentati al congresso ESMO sono estremamente importanti» ha commentato De Marinis.

L’analisi ha mostrato, infatti, che un minor numero di pazienti trattati con osimertinib come terapia adiuvante ha avuto una recidiva della malattia rispetto ai controlli, trattati con placebo: 11% contro 46%. «Inoltre, nel braccio trattato con il TKI, il 62% pazienti che ha avuto una recidiva loco-regionale, che è più facile da gestire e potenzialmente ritrattabile con la radioterapia anziché ricorrere ai trattamenti sistemici, e solo il 38% ha avuto una recidiva metastatica, mentre nel braccio placebo è accaduto esattamente l’inverso: il 61% ha avuto una ripresa di malattia a distanza, prognosticamente peggiore» ha detto il Professore.

Di tutti i pazienti trattati con il TKI, solo l’1% ha sviluppato una recidiva nell’SNC contro il 10% dei pazienti trattati con il placebo.

In linea con questo risultato, la mediana della DFS nell’SNC non è stata ancora raggiunta nel braccio trattato con osimertinib, mentre è risultata di 48,2 mesi nel braccio di controllo, e nel braccio trattato con osimertinib i ricercatori hanno calcolato una riduzione dell'82% del rischio di recidiva nel SNC o decesso rispetto al braccio di controllo (HR 0,18; IC al 95% 0,10-0,33; P <0,0001).

Inoltre, in un'analisi post-hoc, la probabilità stimata di osservare una recidiva a livello cerebrale dopo 18 mesi tra i pazienti che non avevano avuto un altro tipo di recidiva è risultata inferiore all’1% per i pazienti trattati con il farmaco contro 9% per i controlli, e l’incidenza cumulative di recidiva nell’SNC è risultata costantemente più bassa nel braccio sperimentale rispetto al braccio placebo.

I dati relativi alla sopravvivenza globale (OS), che era tra gli obiettivi secondari dello studio, non sono ancora maturi

Profillo di sicurezza coerente con i dati già noti
La sicurezza e la tollerabilità di osimertinib nello studio ADAURA sono risultate coerenti con quanto emerso negli studi precedenti sul farmaco nel setting del carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico EGFR-mutato.

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore hanno avuto una frequenza del 10% nel braccio osimertinib e 3% nel braccio placebo.

In attesa dell’indicazione nel setting adiuvante
Osimertinib non è attualmente approvato come trattamento adiuvante per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule resecato, EGFR-mutato, in nessun Paese.

Tuttavia, il farmaco ha ricevuto dalla Food and Drug Administration la designazione di terapia innovativa nel luglio 2020 per il trattamento adiuvante dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato in stadio iniziale, dopo resezione completa del tumore con intento curativo.

Invece, il TKI ha già l’indicazione per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato localmente avanzato o metastatico e per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, con la mutazione T790M dell’EGFR negli Stati Uniti, in Giappone, in Cina, nell’Unione Europea e molti altri Paesi in tutto il mondo.

M. Tsuboi, et al. Osimertinib adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR mutated (EGFRm) NSCLC (ADAURA): Central nervous system (CNS) disease recurrence. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325. 

Y-L- Wu, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer. New Engl J Med. 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2027071
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