Tumore del polmone, immunoterapia potenzialmente meno efficace negli anziani #ELCC

Due studi che saranno presentati allo European Lung Cancer Congress (ELCC) 2019 (1,2) forniscono nuove conoscenze sull'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia in pazienti anziani con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC). Si tratta di un setting nel quale le informazioni sono state in precedenza carenti nonostante sia la fascia di etÓ pi¨ comunemente colpita da questa patologia oncologica.

Due studi che saranno presentati allo European Lung Cancer Congress (ELCC) 2019 (1,2) forniscono nuove conoscenze sull'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia in pazienti anziani con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC). Si tratta di un setting nel quale le informazioni sono state in precedenza carenti nonostante sia la fascia di età più comunemente colpita da questa patologia oncologica.

L'immunoterapia con farmaci che agiscono sulle vie immunitarie per migliorare la capacità dell'organismo di riconoscere e distruggere le cellule tumorali sta emergendo come un'opzione di trattamento efficace per i pazienti con NSCLC avanzato (3). Anche se circa la metà di tutte le persone di nuova diagnosi di NSCLC sono anziani (4), vi sono attualmente studi limitati sull'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia in questa fascia di età perché sono state sottorappresentate negli studi clinici. Ci sono state anche preoccupazioni sul fatto che il declino del sistema immunitario legato all'età potesse influenzare l'efficacia dell'immunoterapia nei pazienti anziani.

Uno studio di real life evidenzia una sopravvivenza globale più breve con l'immunoterapia negli anziani
Uno studio retrospettivo in pazienti con NSCLC avanzato trattati con immunoterapia nella pratica clinica reale (1) ha suggerito che i pazienti anziani (≥70 anni) possono avere una sopravvivenza globale più breve rispetto ai pazienti più giovani, ma ha dimostrato che la tossicità è simile.

I ricercatori hanno rivisto retrospettivamente tutti i pazienti con NSCLC avanzato trattati con agenti immunoterapici presso l'Ospedale Universitario Ramon y Cajal di Madrid, Spagna, tra il 2014 e il 2018. Poco più di uno su quattro (27 pazienti; 27,5%) dei 98 pazienti trattati con agenti immunoterapici in questo periodo di quattro anni aveva 70 anni o più. Lo stato di PD-L1 era noto nel 50% dei pazienti.

La sopravvivenza complessiva in questi pazienti anziani era significativamente più breve rispetto ai pazienti di età inferiore ai 70 anni (mediana 5,5 mesi vs 13 mesi, hazard ratio [HR] 3,86, intervallo di confidenza del 95% [CI] 2,073-7,214, p<0,0001). La sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente più breve nei pazienti anziani che nei pazienti più giovani (1.8 vs 3.6 mesi, HR 2.1, 95% CI 1.181-3.744, p=0.012).

Per quanto concerne la tossicità, non ci sono state differenze statisticamente significative negli eventi avversi immuno-relati tra pazienti anziani e pazienti più giovani (p=0.535).
Lo studio mostra che l'immunoterapia è stata somministrata principalmente come trattamento di seconda linea (61% dei pazienti) o di terza linea o successivamente (24,5%) sull'intero gruppo di 98 pazienti di tutte le età. Poco più della metà (52%) è stata trattata con nivolumab.

"I nostri risultati suggeriscono che i pazienti anziani potrebbero avere risultati di sopravvivenza peggiore con l’immunoterapia rispetto ai pazienti più giovani, senza differenze in termini di tossicità", ha detto gli autori dello studio Elena Corral de la Fuente e Arantzazu Barquin Garcia, dell'Ospedale Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spagna. Essi hanno riconosciuto che lo studio è stato limitato da un'analisi retrospettiva osservazionale con un campione di piccole dimensioni. Hanno suggerito, " Studi clinici prospettici randomizzati e più dati del mondo reale sono necessari per rispondere alle domande rimanenti sull'uso dell'immunoterapia nei pazienti anziani".

L'analisi combinata dimostra un miglioramento della sopravvivenza complessiva con l'immunoterapia.
Un secondo studio presentato al congresso ELCC di Ginevra che riunisce i dati di tre studi randomizzati (2) ha mostrato mostra un significativo miglioramento della sopravvivenza globale nei pazienti anziani con NSCLC avanzato trattati con l'agente immunoterapico pembrolizumab rispetto a quelli trattati con chemioterapici.

Lo studio ha confrontato i risultati di efficacia e sicurezza per 264 pazienti anziani di età ≥ 75 anni arruolati nei tre studi con i risultati di 2292 partecipanti di età inferiore ai 75 anni. Tutti i pazienti avevano punteggi di proporzione tumorale PD-L1 (PD-L1 TPS) dell'1% o superiore e la metà del gruppo di anziani in questa analisi aveva punteggi di almeno il 50% (5).

I risultati mostrano un significativo miglioramento della sopravvivenza complessiva nei pazienti anziani con tumori PD-L1 con punteggi ≥1% trattati con pembrolizumab rispetto a quelli trattati con chemioterapia (hazard ratio [HR] 0,76, intervallo di confidenza del 95% [CI] 0.56-1.02). Il miglioramento della sopravvivenza globale con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia è stato ancora maggiore nei pazienti con punteggi PD-L1 ≥50% (HR 0.41, 95% CI 0.23-0.73).

I tassi di sopravvivenza globale a un anno con pembrolizumab nei pazienti anziani erano paragonabili a quelli dei pazienti più giovani (53,7% vs 54,9% in PD-L1 TPS ≥1% e 61,7% vs 61,7% in PD-L1 TPS ≥50%).

Un minor numero di pazienti anziani trattati con pembrolizumab presenta eventi avversi correlati al trattamento rispetto a quelli trattati con chemioterapia (68% vs 94%). Anche gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 nei pazienti anziani erano meno comuni con il pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (24% vs 61%). Gli eventi avversi comuni legati al trattamento con pembrolizumab nei pazienti anziani sono stati la fatica (17,4%), la diminuzione dell'appetito (12,8%) e il prurito (12,8%).

Gli eventi avversi immediati e le reazioni da infusione erano più frequenti nei pazienti trattati con pembrolizumab vs chemioterapia nel gruppo di pazienti anziani (25% vs 7%), ma non hanno mostrato alcuna differenza rispetto ai pazienti più giovani trattati con pembrolizumab (25%).

"Nei pazienti anziani con NSCLC avanzato con tumori PD-L1-positivi, la monoterapia con pembrolizumab ha migliorato la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia, insieme a un profilo di sicurezza più favorevole", ha detto l'autore principale Kaname Nosaki, del National Hospital Organization Kyushu Cancer Center, Fukuoka, Giappone. Ha aggiunto: "I nostri dati supportano l'uso della monoterapia con pembrolizumab in pazienti anziani (≥75 anni) con tumori NSCLC in fase avanzata che esprimono PD-L1".
Considerando le potenziali limitazioni, Nosaki ha osservato che i pazienti anziani inclusi nell'analisi congiunta soddisfacevano i criteri di inclusione per ciascuno dei singoli studi, che sarebbero stati selezionati per una popolazione di pazienti anziani relativamente in forma.

Commentando gli studi, Marina Garassino, Responsabile di Oncologia Toracica dell'Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Italia, ha dichiarato: "L'analisi congiunta degli studi clinici non ha mostrato differenze nell'efficacia e nella sicurezza dell'immunoterapia negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. Ma lo studio nel mondo reale è un campanello d'allarme che potenzialmente suggerisce una minore efficacia dell'immunoterapia nei pazienti anziani, nonostante non ci siano differenze negli eventi avversi".

In termini di limitazioni, ha osservato che l'espressione di PL-1 è nota solo nel 50% dei pazienti inclusi nello studio del mondo reale e che i dati sono stati raccolti retrospettivamente. "I dati raccolti in studi reali non sono controllati con la stessa precisione degli studi randomizzati", ha osservato, ma ha aggiunto che i pazienti anziani sono generalmente sottorappresentati negli studi clinici.

Guardando al futuro, Garassino ha concluso: "Abbiamo bisogno di studi prospettici più ampi o di studi reali più ampi per ottenere una visione più dettagliata sull'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia nei pazienti anziani con NSCLC".

BIBLIOGRAFIA
1.    Abstract 169P_PR ‘Benefit of immunotherapy (IT) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in elderly patients (EP)’ will be presented by Elena Corral de la Fuente during the Poster Display Session on Thursday, 11 April 2019, 12:30 (CEST) in Hall 1. Annals of Oncology, Volume 30, 20019 Supplement 2. doi:10.1093/annonc/mdz072
2.    Abstract 103O_PR ‘Safety and efficacy of pembrolizumab (Pembro) monotherapy in elderly patients (Pts) with PD-L1-positive advanced NSCLC: Pooled analysis from KEYNOTE-010, -024 and -042’ will be presented by Kaname Nosaki during the ESMO-IASLC Best Abstracts Session on Thursday, 11 April 2019, 14:45 (CEST) in Room B. Annals of Oncology, Volume 30, 20019 Supplement 2. doi:10.1093/annonc/mdz072.
3.    The pembrolizumab study pooled results from three randomised, controlled trials:
4.    KEYNOTE-010 included patients with advanced NSCLC and PD-L1 tumour proportion score ≥ 1%. Patients were randomised to pembrolizumab (2 or 10mg/kg once every three weeks) or docetaxel, as second- or later-line therapy.
5.    KEYNOTE-042 also included patients with advanced NSCLC and PD-L1 tumour proportion score ≥ 1%. Patients were randomised to first-line pembrolizumab (200mg/kg once every three weeks) or platinum-based chemotherapy.
6.    KEYNOTE-024 included patients with advanced NSCLC and PD-L1 tumour proportion score ≥ 50%. Patients were randomised to first-line pembrolizumab (200mg/kg once every three weeks) or platinum-based chemotherapy.
7.    Planchard D, Popat S, Kerr K et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2018; 29 (supplement 4); iv192-iv237.
8.    Pallis AG, Gridelli C, Wedding U et al. Management of elderly patients with NSCLC; updated expert’s opinion paper: EORTC Elderly Task Force, Lung Cancer Group and International Society for Geriatric Oncology. Annals of Oncology 2014; 25: 1270-1283.
9.    PD-L1 TPS measures the proportion of tumour cells expressing PD-L1 (programmed-death ligand 1), which is the main ligand for the key immune checkpoint inhibitory receptor PD-1. A PD-L1 score of ≥1% means that at least 1% of tumour cells express PD-L1, while a PD-L1 score of ≥50% indicates high PD-L1 expression, with at least 50% of tumour cells expressing PD-L1.