Oncologia-Ematologia

Tumore del polmone, lorlatinib in prima linea raddoppia la sopravvivenza senza progressione negli ALK-positivi

Il trattamento precoce con lorlatinib, un inibitore della linfoma chinasi anaplastica (ALK) di terza generazione sviluppato da Pfizer, ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti affetti da cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivi alla mutazione ALK rispetto al trattamento con crizotinib,. E' quanto emerge da uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine (1).

Il trattamento precoce con lorlatinib, un inibitore della linfoma chinasi anaplastica (ALK) di terza generazione sviluppato da Pfizer, ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti affetti da cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivi alla mutazione ALK rispetto al trattamento con crizotinib,. E’ quanto emerge da uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine (1).

Il cancro ai polmoni non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta l'87% di tutti i casi di cancro ai polmoni. Circa il 5% dei casi di NSCLC è ALK-positivo, il che significa che hanno un'anomalia genetica nel gene della linfoma chinasi anaplastica. L'NSCLC ALK-positivo, che non è associato al è una forma particolarmente aggressiva di cancro ai polmoni, e osserva più comunemente in pazienti che sono più giovani, spesso meno di 55 anni di età, e che non hanno mai fumato.(2.3)

"Quando ALK è acceso in modo anomalo, è come premere il pedale dell'acceleratore  che controlla la proliferazione incontrollata e la sopravvivenza delle cellule tumorali," dice il ricercatore Alice Shaw, MD, PhD, che è stato precedentemente direttore del centro per i tumori toracici a MGH e ha condotto lo studio NEJM. In particolare, i pazienti ALK-positivi tendono ad essere 10-15 anni più giovani rispetto ad altri pazienti affetti da cancro ai polmoni. Sono anche ad alto rischio di sviluppare metastasi cerebrali.

Nel 2008 è stata scoperta una nuova classe di farmaci che bloccano l'ALK, noti come inibitori diALK. "Spegnere l'ALK con un inibitore di ALK è come mettere un freno", concorda Justin Gainor, MD, del Mass General Cancer Center, che ha lavorato con Shaw allo studio. "Può portare a una rapida uccisione delle cellule tumorali e causare una drastica riduzione dei tumori". Sono stati sviluppati sia gli inibitori ALK di prima e di seconda generazione, tra cui crizotinib, alectinib e brigatinib, che possono essere molto efficaci, ma i pazienti alla fine ricadono. Inoltre, i pazienti trattati con questi farmaci possono ancora sviluppare una diffusione metastatica del cancro al cervello.

Lorlatinib appartiene a una terza generazione di questa classe di farmaci ed è ancora più efficace nel bloccare l'ALK. Attualmente è approvato dall’Fda per il trattamento di pazienti ALK-positivi il cui cancro sia progredito nonostante l'assunzione di inibitori ALK di generazioni precedenti.

Shaw e i suoi co-investigatori volevano sapere se il lorlatinib migliorava le probabilità di remissione a lungo termine nei pazienti ALK-positivi quando somministrato come terapia di prima linea. Per scoprirlo, lei e i suoi colleghi di 104 centri medici in 23 Paesi hanno reclutato 296 pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato, precedentemente non trattato. La metà dei pazienti ha ricevuto lorlatinib, mentre il resto è stato trattato con crizotinib, che all'inizio dello studio era lo standard di cura per questi pazienti. Lo studio globale, randomizzato, di fase 3 prende il nome di CROWN.

I risultati sono stati sorprendenti. Rispetto ai pazienti che hanno ricevuto crizotinib, quelli a cui è stato somministrato il lorlatinib hanno avuto una riduzione del 72% del rischio di progressione del cancro o di morte. È importante notare che il lorlatinib ha anche ridotto del 93% il rischio di metastasi cerebrali nuove o ricorrenti. Gli effetti collaterali gravi erano più comuni nel gruppo del lorlatinib, ma più della metà erano aumenti del colesterolo nel sangue e dei trigliceridi, che erano gestibili con i farmaci.

L’end point primario era la PFS valutata da una revisione centralizzata indipendente condotta in cieco. A 12 mesi, il 78% (95% IC, 70-84) dei pazienti della coorte di lorlatinib erano vivi senza progressione della malattia, rispetto al 39% (95% IC, 30-48) del gruppo crizotinib (HR per progressione della malattia o morte, 0,28; 95% IC, 0,19-0,41; P <,001).

La risposta obiettiva è stata un end point secondario raggiunto nel 76% (95% IC, 68-83) dei pazienti che hanno ricevuto il lorlatinib contro il 58% (95% IC, 49-66) di quelli della coorte crizotinib. E nei pazienti con metastasi cerebrali misurabili, l'82% (95% IC, 57-96) del gruppo lorlatinib ha avuto una risposta intracranica, rispetto al 23% (95% IC, 5-54) del gruppo standard. Inoltre, il 71% dei pazienti del gruppo lorlatinib ha avuto una risposta intracranica completa.

Lo studio ha osservato che nel gruppo lorlatinib ci sono stati più eventi avversi di grado 3 o 4 rispetto al gruppo dei crizotinib (72% vs 56%, rispettivamente), ma principalmente legati a livelli lipidici alterati e potevano essere gestiti con i farmaci. Complessivamente, il 7% dei pazienti con crizotinib e il 9% dei pazienti con lorlatinib ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.

Sulla base dell'analisi ad interim, gli autori dello studio hanno concluso che i pazienti con NSCLC ALK-positivi che hanno ricevuto lorlatinib hanno avuto una PFS significativamente più lunga e hanno avuto risposte intracraniche migliori dei pazienti del gruppo crizotinib. Lo studio è ancora in corso, ma finora ha mostrato risultati promettenti, e i ricercatori continueranno a seguire i pazienti per monitorare i risultati a lungo termine come la sopravvivenza complessiva.

Gli investigatori continueranno a seguire i pazienti in questo studio per monitorare i loro risultati a lungo termine, ma "questi risultati supportano il lorlatinib come potenziale opzione di prima linea per i pazienti ALK-positivi", dice Shaw.

1. Shaw AT, Bauer TM, De Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. Published online November 19, 2020. Accessed November 20, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2027187

2. What is ALK positive lung cancer? And what are the options for treatment? Lung Cancer Foundation of America. Accessed November 20, 2020.
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3. Early treatment with lorlatinib improves survival in some lung cancer patients. News release. Massachusetts General Hospital Cancer Center; November 19, 2020. Accessed November 20, 2020.
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4. Results from Phase 3 Crown Trial of Pfizer’s Lorbrena® (Lorlatinib) in Previously Untreated ALK-Positive Lung Cancer Published in The New England Journal Of Medicine. News Release. Pfizer; November 19, 2020. Accessed November 20, 2020.
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