Oncologia ed Ematologia ESMO, Oncologia

Tumore del polmone metastatico, con pembrolizumab più chemio aumenta la sopravvivenza a lungo termine. A 5 anni vivo il 20% dei pazienti. #ESMO22

La sopravvivenza a lungo termine è oggi una realtà concreta per i pazienti colpiti da tumore del polmone metastatico, grazie all'immunoterapia con l'anti-PD-1 pembrolizumab con la chemioterapia. Lo confermano i risultati aggiornati a 5 anni di uno studio cardine, lo studio di fase 3 KEYNOTE-189, appena presentati in una sessione orale al recente congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

La sopravvivenza a lungo termine è oggi una realtà concreta per i pazienti colpiti da tumore del polmone metastatico, grazie all’immunoterapia con l’anti-PD-1 pembrolizumab con la chemioterapia. Lo confermano i risultati aggiornati a 5 anni di uno studio cardine, lo studio di fase 3 KEYNOTE-189, appena presentati in una sessione orale al recente congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

I nuovi dati confermano che in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico con istologia non squamosa, una terapia di prima linea con pembrolizumab più una chemioterapia a base di platino mantiene un netto vantaggio di sopravvivenza, sia globale (OS) sia libera da progressione (PFS), rispetto alla sola chemioterapia (più un placebo), anche a lungo termine, con risposte durature, confermando il ruolo della combinazione con pembrolizumab come standard di cura in questo setting. Il beneficio si è osservato indipendentemente dall’espressione di PD-L1 e si è mantenuto nonostante una percentuale molto alta di pazienti inizialmente assegnati alla sola chemioterapia (quasi il 60%), in caso di progressione sia stata poi trattata con pembrolizumab o un altro farmaco anti-PD-1 o PD-L1.

Nello specifico, i dati evidenziano un tasso di OS a 5 anni circa del 20% nel gruppo trattato con pembrolizumab più la chemio, quasi doppio rispetto al gruppo di controllo, e una mediana di OS di quasi 2 anni, più che raddoppiata, con una riduzione del rischio di morte del 40%.
Inoltre, i pazienti che hanno completato i 35 cicli (corrispondenti a circa 2 anni) di trattamento con pembrolizumab hanno mostrato risposte durature e più del 70% di essi era ancora vivo 3 anni dopo la conclusione della terapia.

«Questi dati confermano che l’immunoterapia, in particolare pembrolizumab, aggiunta alla chemioterapia migliora la sopravvivenza in questi pazienti. I nuovi risultati sono importanti perché prima dell’introduzione dell’immunoterapia quasi nessun paziente riusciva a sopravvivere oltre 5 anni. In questo studio vediamo che praticamente un paziente su cinque, dopo essere stato trattato per 2 anni con la combinazione della chemioterapia più l’immunoterapia, riesce a sopravvivere fino al quinto anno, con una buona qualità di vita», ha detto ai microfoni di PharmaStar l’autrice principale dello studio KEYNOTE-189 Marina C. Garassino, Professor of  Medicine ed Head of the Thoracic program presso l’Università di Chicago. «Nel tumore del polmone non a piccole cellule ci sono pochissimi studi dei quali abbiamo risultati così a lungo termine e nei quali i pazienti abbiano completato i 2 anni di trattamento come nel KEYNOTE-189».



Studio cardine ‘practice changing
Lo studio KEYNOTE-189 è uno studio chiave che ha cambiato la pratica clinica relativamente alla terapia di prima linea del carcinoma del polmone non a piccole cellule metastatico.

I risultati dell’analisi primaria sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2018, mentre nel 2021 sono stati pubblicati su Annals of Oncology i risultati dell’analisi finale prevista dal protocollo, con 31 mesi di follow-up mediano. Questi ultimi dati hanno confermato il beneficio significativo di sopravvivenza offerto dall’aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia, con un Hazard Ratio (HR) pari a 0,56 per l’OS e un HR pari a 0,49 per la PFS.

Ora al congresso ESMO Garassino ha presentato un’analisi esplorativa dei risultati di efficacia e sicurezza con un follow-up mediano di 64,6 mesi (range: 60,1-72,4) e ulteriori analisi nei pazienti che hanno completato 35 cicli (circa 2 anni) di trattamento con pembrolizumab.

Con pembrolizumab più chemio aumenta la sopravvivenza a lungo termine
I nuovi dati confermano ancora una volta la superiorità della combinazione con pembrolizumab rispetto alla sola chemioterapia, mostrando un tasso di OS a 5 anni rispettivamente del 19,4% contro 11,3% e un OS mediana rispettivamente di 22 mesi contro 10,6 mesi (HR 0,60; IC al 95% 0,50-0,72).

Il vantaggio di sopravvivenza associato all’aggiunta di pembrolizumab alla chemio si è riscontrato indipendentemente all’espressione di PD-L1 nei sottogruppi analizzati, anche se, come atteso, si è mostrato superiore nei sottogruppi con espressione maggiore di PD-L1. Infatti, l’OS a 5 anni è risultata rispettivamente del 29,6% contro 21,4% nei pazienti con un’espressione di PD-L1 misurata mediante il ‘Tumor Proportion Score’ (TPS) ≥ 50% (HR 0,68), rispettivamente del 19,8% contro 7,7% nei pazienti con un TPS compreso fra l’1 e il 49% (HR 0,65) e rispettivamente del 9,6% contro 5,3% pazienti con un TPS < 1% (HR 0,55).

Da sottolineare che il beneficio di OS della combinazione pembrolizumab più chemioterapia è stato osservato nonostante un tasso di cross-over effettivo del 57,3% (118 pazienti su 206) dal trattamento con la sola chemioterapia a una successiva terapia anti-PD-1/PD-L1 in caso di progressione della malattia. «Il dato è interessante, perché nonostante oltre il 57% dei pazienti abbia effettuato poi l’immunoterapia in seconda linea, il vantaggio di sopravvivenza (della terapia di prima linea con pembrolizumab più la chemioterapia, ndr) si mantiene molto forte nel tempo. Ciò significa che è importante proporre l’immunoterapia ai nostri pazienti il prima possibile, e non lasciarla come ultima spiaggia dopo il fallimento della chemioterapia», ha rimarcato Garassino.

Inoltre, il trattamento con pembrolizumab più la chemioterapia ha continuato a dimostrare un miglioramento della PFS rispetto alla sola chemio, con un tasso di PFS a 5 anni rispettivamente del 7,5% contro 0,6%, una PFS mediana di 9,0 mesi contro 4,9 mesi e una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 50%, pressoché invariata rispetto all’analisi finale (HR 0,50; IC al 95% 0,42-0,60). Anche per la PFS, il vantaggio del regime con pembrolizumab si è riscontrato indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

Risposte durature e superiori con l’aggiunta di pembrolizumab
L’aggiunta di pembrolizumab alla chemio ha dimostrato di offrire un beneficio anche per quanto riguarda i tassi di risposta e la durata della risposta.

Infatti, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 48,3% per i pazienti trattati con pembrolizumab più la doppietta a base di platino a fronte de 19,9% per quelli trattati con la sola chemioterapia, con una durata della risposta (DOR) mediana di rispettivamente di 12,7 mesi (range: 1,1+ – 68,3+) contro 7,1 mesi (intervallo, 2,4–31,5).

Di nuovo, la superiorità del regime con pembrolizumab rispetto alla sola chemioterapia si è osservata a prescindere dal grado di espressione di PD-L1 sia per quanto riguarda l’ORR sia per quanto riguarda la DOR.

Infine, dati molto incoraggianti e di grande interesse sono quelli dell’analisi effettuata sui 57 pazienti (su 405) che hanno completato i 35 cicli (circa 2 anni) di trattamento con pembrolizumab. Questi soggetti infatti, hanno mostrato un ORR molto alto, 86% (con un 14% di risposte complete e un 71,9% di risposte parziali), e risposte durature, con una DOR mediana di 57,7 mesi.

Inoltre, di questi pazienti, il 71,9% era ancora vivo 3 anni dopo aver terminato i cicli di pembrolizumab, a 5 anni dopo la randomizzazione, il 40,4% era ancora vivo senza segni di progressione di malattia o senza aver dovuto ricorrere a una successiva terapia.

Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab in quest’ultima analisi è risultato gestibile e coerente con quello ormai ben noto del farmaco.
«Anche prolungando il follow-up, il profilo di safety si è mantenuto invariato nel tempo, anche nei pazienti che hanno completato i 35 cicli di trattamento con pembrolizumab. Anche in chi è stato trattato lungamente – e 2 anni di trattamento non sono una passeggiata – i dati di sicurezza non sono risultati diversi rispetto a quelli già noti», ha ribadito Garassino.

L’incidenza degli eventi avversi legati al trattamento di grado 3-5 è risultata del 52,3% nel gruppo di pazienti trattati con pembrolizumab più la chemioterapia, 42,1% in quello trattato con la sola chemio e 47,4% nei 57 pazienti che hanno completato i 35 cicli di pembrolizumab.

In conclusione
«Questi risultati consolidano ulteriormente il ruolo della combinazione di pembrolizumab più la chemioterapia con pemetrexed e platino come standard di cura di prima linea per i pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule metastatico non squamoso e senza alterazioni attivanti di EGFR o ALK », ha detto l’autrice alla fine della sua presentazione.

Inoltre, ha aggiunto Garassino, «i dati ci consentono di dare senz’altro un messaggio di speranza ai medici e ai pazienti, perché avere oggi un paziente su 5 ancora vivo a 5 anni è un grande risultato, impensabile fino a qualche tempo fa. Certamente, non è ancora sufficiente, ma la ricerca sta andando avanti per poter alzare ulteriormente questa percentuale e ci sono molti farmaci nuovi e combinazioni nuove all’orizzonte che fanno ben sperare.

Lo studio KEYNOTE-189
Lo studio KEYNOTE-189 (NCT02578680) è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, controllato e in doppio cieco, condotto su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, con istologia non squamosa e metastatico (stadio IV), non trattati in precedenza per la malattia metastatica e non portatori di mutazioni attivanti dell’EGFR o alterazioni di ALK.

Il trial ha coinvolto 616 pazienti, assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con una doppietta chemioterapica a base di platino (pemetrexed più cisplatino o carboplatino) in combinazione con pembrolizumab 200 mg (braccio sperimentale) oppure un placebo (braccio di controllo) somministrati ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli. I pazienti sono stati stratificati anche sulla base dell’espressione di PD-L1, misurata mediante il TPS, tra gli altri fattori.

Da sottolineare che i pazienti del braccio di controllo che andavano in progressione sia durante lo studio sia al di fuori potevano passare al trattamento con pembrolizumab o un altro anti-PD-(L)1 in monoterapia.

Gli endpoint primari del trial erano l’OS e la PFS, mentre erano endpoint secondari l’ORR, la DOR e la sicurezza.

Bibliografia
M.C. Garassino, et al. KEYNOTE-189 5-year update: First-line pembrolizumab (pembro) + pemetrexed (pem) and platinum vs placebo (pbo) + pem and platinum for metastatic nonsquamous NSCLC. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S448-S554. 10.1016/annonc/annonc1064. Link