Oncologia-Ematologia Congresso ESMO 2020

Tumore del polmone non a piccole cellule ALK+, brigatinib migliora sopravvivenza e qualità della vita. #ESMO20

L'inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) di nuova generazione brigatinib è superiore a crizotinib nel migliorare in modo sostenuto la sopravvivenza libera da progressione (PFS) complessiva e intracranica e la qualità della vita legata alla salute (HRQoL) nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, ALK-positivi. Lo evidenziano i risultati di alcune analisi di sottogruppo dello studio registrativo di fase 3 ALTA-1L, oggetto di due presentazioni al congresso virtuale della Società europea di oncologia medica (ESMO).

L’inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) di nuova generazione brigatinib è superiore a crizotinib nel migliorare in modo sostenuto la sopravvivenza libera da progressione (PFS) complessiva e intracranica e la qualità della vita legata alla salute (HRQoL) nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato, ALK-positivi. Lo evidenziano i risultati di alcune analisi di sottogruppo dello studio registrativo di fase 3 ALTA-1L, oggetto di due presentazioni al congresso virtuale della Società europea di oncologia medica (ESMO).

Nella seconda analisi ad interim, la PFS mediana valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti (BICR) nella popolazione intent-to-treat (ITT), che era l’endpoint primario dello studio, è risultata pari a 24 mesi nel gruppo trattato con brigatinib e  11 mesi nel gruppo trattato con crizotinib (HR 0,49; IC al 95% 0,35-0,68; P < 0,0001), mentre la PFS a 2 anni è risultata rispettivamente del 48% e 26%.

Inoltre la PFS mediana intracranica (valutata sempre mediante BICR) è risultata di 32,3 mesi con brigatinib contro 24 mesi con crizotinib (HR 0,45; IC al 95% 0,29-0,69; P = 0,0001), con una PFS intracranica a 2 anni rispettivamente del 65% e 50%.

Brigatinib già approvato in prima linea
Brigatinib è stato approvato la scorsa primavera sia dalla Food and Drug and Administration sia dalla European Medicines Agency come trattamento di prima linea per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico, ALK-positivo. In precedenza, il farmaco era già indicato nei pazienti pretrattati con crizotinb e diventati resistenti al farmaco.

L’approvazione in prima linea si è basata proprio su risultati ad interim dello studio ALTA-1L, che hanno mostrato come brigatinib si sia associato a una riduzione del 51% nel rischio di progressione di malattia o di morte rispetto a crizotinib in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ALK-positivo, mai trattati prima con un inibitore di ALK.

Lo studio ALTA-1L
Lo studio ALTA-1L è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IIIB e IV, non trattati precedentemente con un inibitore di ALK; i partecipanti potevano invece essere stati sottoposti in precedenza a un regime chemioterapico per la malattia avanzata.

I pazienti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con brigatinib 180 mg una volta al giorno, preceduto da un periodo di 7 giorni alla dose di 90 mg, oppure con crizotinib 250 mg due volte al giorno. Era, inoltre, permesso il crossover dal braccio crizotinib al braccio brigatinib.

Gli endpoint secondari del trial comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), l’ORR intracranico, la PFS intracranica, la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la tollerabilità.

Seconda analisi ad interim
Il 29% dei pazienti presentava metastasi cerebrali al basale e la percentuale di pazienti sottoposti a radioterapia a livello del SNC nel periodo precedente l’arruolamento nello studio era simile nei due gruppi. Inoltre, complessivamente il 27% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a una chemioterapia nel setting localmente avanzato o metastatico.

Al momento della seconda analisi ad interim, il 55% dei pazienti arruolati nel braccio brigatinib (75) e il 17% di quelli del gruppo di confronto erano ancora in trattamento e il 44% dei pazienti aveva interrotto la terapia con crizotinib per passare al gruppo sperimentale.

Miglioramento della PFS complessiva e intracranica con brigatinib
Nei pazienti che presentavano metastasi cerebrali al basale, la PFS mediana è risultata di 24 mesi con brigatinib contro 5,6 mesi con crizotinib (HR 0,25; IC al 95% 0,14-0,46; P < 0,0001), con una PFS a 2 anni rispettivamente del 43% contro 10%.

Nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale, la PFS è risultata di 24 mesi con brigatinib contro 13 mesi con crizotinib (HR 0,65; IC al 95% 0,44-0,97; P = 0,030), con una PFS a 2 anni rispettivamente del 50% contro 32%.

Inoltre, i tassi di sopravvivenza libera da eventi (valutati mediante BICR) sono risultati a favore di brigatinib nei pazienti che presentavano metastasi cerebrali al basale.

Nei pazienti con metastasi cerebrali di qualunque tipo al basale, la PFS mediana intracranica è risultata di 24 mesi con brigatinib e 5,6 mesi con crizotinib (HR 0,31; IC al 95% 0,17-0,56; P < 0,0001), con una PFS intracranica a 2 anni rispettivamente del 48% e 15%.

Nei pazienti che al basale presentavano metastasi cerebrali misurabili, l’ORR intracranico confermato è risultato del 78% nel gruppo trattato con brigatinib e 26% in quello trattato con crizotinib (P = 0,0014). Lo stesso parametro è risultato, invece, pari rispettivamente al 66% contro 16% nei pazienti che presentavano metastasi di qualsiasi tipo (p<,0001).

Inoltre, la terapia con brigatinib si è associata a un minor numero di eventi e una PFS mediana complessiva e intracranica superiore, rispetto a crizotinib, nei pazienti con metastasi cerebrali al basale, a prescindere dal fatto che in precedenza fosse stata effettuata o meno una radioterapia cerebrale.

Benché il miglioramento della PFS intracranica e complessiva sia risultato superiore nei pazienti sottoposti a una precedente radioterapia, il beneficio di brigatinib si è osservato anche in coloro che non l’avevano fattta.

La progressione metastatica intracranica ha riguardato più frequentemente il lobo frontale, quello parietale e il cervelletto, in entrambi i gruppi di trattamento.

Qualità della vita migliorata con brigatinib
I pazienti del braccio brigatinib hanno ottenuto anche miglioramenti sostenuti dell’HRQoL, mostrando rispetto a quelli del braccio crizotinib ritardi significativi del tempo di deterioramento dei punteggi di diverse sottoscale dell’EORTC QLQ-C30 relative a sintomi e abilità funzionali: funzionalità fisica (HR 0,67), funzionalità emotiva (HR 0,56), ruolo sociale (HR 0,59), funzionalità cognitiva (HR 0,75), stanchezza (HR 0,67), nausea e vomito (HR 0,55), perdita di appetito (HR 0,62), stipsi (HR 0,52).

Nella popolazione ITT, lo stato di salute globale e il punteggio della qualità di vita misurati con il questionario EORTC QLQ-C30 sono peggiorati nel 43,5% dei pazienti del gruppo brigatinib contro il 53,4% dei pazienti nel gruppo crizotinib e il tempo mediano di deterioramento è risultato rispettivamente di 26,7 mesi contro 8,3 mesi (HR 0,70; IC al 95% 0,49-1,00; P = 0,0485).

Brigatinib ha ritardato in modo significativo rispetto a crizotinib il tempo di deterioramento della qualità di vita anche nei pazienti che al basale presentavano metastasi cerebrali (16,6 mesi contro 4,7 mesi; HR 0,54; IC al 95% 0,29-1,00; P = 0,0415). Un ritardo numerico del tempo di deterioramento della qualità della vita si è osservato con brigatinib rispetto a crizotinib anche nei pazienti senza metastasi cerebrali al basale (non raggiunto contro 10,8 mesi; HR 0,81; IC al 95% 0,52-1,26; P = 0,3284).

Il ritardo nel tempo di deterioramento della qualità della vita nei pazienti nel gruppo sperimentale rispetto ai pazienti trattati con crizotinib resta confermato anche indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero fatto una precedente chemioterapia (HR 0,76; IC al 95% 0,40-1,43; P = 0,4016) oppure no (HR 0,68; IC al 95% 0,44-1,04; P = 0,0695); tuttavia, la differenza fra i due gruppi nel ritardo del peggioramento non è risultata statisticamente significativa.

Infine, è stata osservata una tendenza verso un ritardo del peggioramento della HRQoL tra i pazienti che hanno risposto al trattamento con brigatinib, rispetto a quelli che non hanno risposto al farmaco (HR 0,53; IC al 95% 0,28-1,02; P = 0,0588).

Fonti:
Rosario Garcia Campelo M, et al. Health-related quality of life in a phase 3 study of first-line brigatinib vs crizotinib in NSCLC: updated results from ALTA-1L. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S754-S840. 10.1016/annonc/annonc283. Link

Popat S, et al. Intracranial activity of brigatinib vs crizotinib: updated results from the ALTA-1L trial. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S754-S840. 10.1016/annonc/annonc283. Link