Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo (ALK+) in stadio III potenzialmente resecabile, il trattamento neoadiuvante con l’inibitore di ALK alectinib è in grado di produrre risposte patologiche maggiori (MPR), e fra queste anche risposte patologiche complete (pCR), in una percentuale di pazienti incoraggiante. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 2 ALNEO (NCT05015010), presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

In particolare, è stata raggiunta una MPR dal 42% dei pazienti (IC al 90% 28%-58%) e lo studio ha centrato, quindi, il suo endpoint primario. Inoltre, il 12% dei pazienti (IC al 95%, 3%-28%) ha ottenuto una pCR. Il 40% dei pazienti non ha raggiunto una MPR e il 18% non è stato valutato. Cinque pazienti, dopo il trattamento neoadiuvante non sono stati sottoposti a intervento chirurgico per un peggioramento della malattia e un paziente è stato sottoposto a toracotomia esplorativa.

«Lo studio ALNEO ha indagato per la prima volta l’impiego di alectinib nel setting perioperatorio, in pazienti con malattia resecabile, in stadio III, trattati col farmaco sia in fase pre-operatoria sia dopo l’intervento chirurgico», ha spiegato ai microfoni di PharmaStar il coordinatore italiano dello studio, Marcello Tiseo, Professore Ordinario di Oncologia medica dell’Università degli Studi di Parma e Direttore dell’UOC di Oncologia medica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma. «L’endpoint primario è stato raggiunto e lo studio ha dimostrato che alectinb somministrato prima e dopo l'intervento chirurgico è un'opzione fattibile, attiva e sicura in questo specifico setting di malattia».




I presupposti dello studio
Il trattamento neoadiuvante con la chemioterapia, con o senza l’immunoterapia, rappresenta l’attuale standard per il tumore del polmone non a piccole cellule in stadio III, resecabile. Tuttavia, il ruolo degli inibitori tirosin-chinasici (TKI) di ALK, come alectinib, come trattamento neoadiuvante per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ in stadio III finora non era chiaro.
Alectinib si è dimostrato molto attivo nel trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ sia nel setting metastatico sia in quello adiuvante. Circa un mese fa, il farmaco ha ottenuto la rimborsabilità dall’Aifa, ed è quindi disponibile anche in Italia, proprio come trattamento adiuvante per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ALK+, ad alto rischio di recidiva, sulla base dei risultati dello studio ALINA.
Al congresso americano, Tiseo e i colleghi hanno presentato i risultati dell’analisi finale dello studio ALNEO, nel quale hanno valutato attività e sicurezza del trattamento perioperatorio (neoadiuvante più adiuvante) con alectinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+ in stadio III, potenzialmente resecabile.

Lo studio ALNEO
Lo studio ALNEO (NCT05015010) è un trial tutto italiano, a singolo braccio, che ha arruolato un totale di 33 pazienti in 20 centri oncologici fra il maggio 2021 e il luglio 2024. «È uno studio no profit promosso dal GOIRC (il Gruppo Oncologico Italiano Di Ricerca Clinica, ndr), è il risultato di un gruppo di lavoro multidisciplinare, che comprendeva oncologi e chirurghi toracici, ed è un successo della ricerca clinica accademica italiana», ha sottolineato Tiseo.

Lo studio ha coinvolto pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+ localmente avanzato (stadio III), ritenuti candidabili alla resezione chirurgica dopo una valutazione multidisciplinare, non sottoposti ad alcun trattamento precedente e con un performance status ECOG pari a 0 o 1.
I partecipanti hanno completato il trattamento neoadiuvante con alectinib 600 mg due volte al giorno per due cicli, seguito dalla chirurgia (in 28 pazienti) e dal trattamento adiuvante con alectinib 600 mg due volte al giorno per 24 cicli, cioè quasi 2 anni (in 26 pazienti), entro 8 settimane dall’intervento.

L'endpoint primario dello studio era l'MPR, definita come la presenza di un residuo tumore vitale pari o inferiore al 10%, e valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR). Gli endpoint secondari erano, invece, la pCR, valutata mediante BICR, il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza libera da eventi (EFS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

La popolazione studiata
L'età mediana dei partecipanti era di 62 anni (IQR: 49-74). Dei 33 pazienti arruolati, il 70% era di sesso femminile, il 52% non aveva mai fumato, il 76% aveva un performance status ECOG pari a 0, il 97% presentava un'istologia di adenocarcinoma, il 79% aveva una diagnosi istologica e nel 52% era stata effettuata una valutazione immunoistochimica di ALK.
Inoltre, il 64% dei pazienti aveva una malattia in stadio IIA, il 31% in stadio T3 e l'82% in stadio N2. Gli stadi maggiormente rappresentati erano T3N2 (24%), T2aN2 (15%), T4N0 (12%) e T4N2 (12%).

Resezione ottimale in quasi il 90% dei pazienti
Tutti i pazienti hanno completato il trattamento neoadiuvante con alectinib. Per quanto riguarda l'intervento chirurgico e il downstaging, l'85% dei pazienti (28) è stato sottoposto alla chirurgia e l'86% (24 pazienti) ha avuto una resezione ottimale (senza residuo di malattia, R0).

Riguardo al tipo di intervento chirurgico nel 64% dei pazienti si è praticata una lobectomia, nel 9% una pneumonectomia e nel 12% altri interventi.
Il trattamento adiuvante con alectinib è stato somministrato al 79% dei pazienti (26), con una mediana di 5,1 settimane (IQR: 3,6-6,0) dall'intervento e una mediana di 14 cicli (range: 1-25). Inoltre, nel 48% dei pazienti (13 su 27) si è ottenuto un downstaging linfonodale.

ORR quasi del 70% e mediane di sopravvivenza non raggiunte
L’ORR è risultato del 67% e tutte le risposte sono state risposte parziali. Il 30% dei pazienti ha avuto una stabilizzazione della malattia e il 3% è andato incontro a progressione.
Con un follow-up mediano di 20,3 mesi (IQR: 12,3-34,1), il 91% dei pazienti era ancora in vita e il 18% ha avuto, invece, una recidiva di malattia. Al momento dell’analisi, le mediane di EFS, DFS e OS non erano ancora state raggiunte e i relativi dati sono ancora immaturi, ha riferito Tiseo.

Alectinib neoadiuvante ben tollerato
Sul fronte della sicurezza, «abbiamo avuto una conferma dell’ottimo profilo di tollerabilità del farmaco, sia nella fase pre-chirurgica sia nella fase adiuvante post-chirurgica. A dimostrazione di questo, solo tre pazienti nella fase neaodiuvante e tre nella fase adiuvante hanno avuto una tossicità di grado 3», ha sottolineato il Professore.

Nella fase neoadiuvante tutti i pazienti hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento (TRAE), nel 9% dei casi di grado 3. Tali eventi hanno richiesto una riduzione del dosaggio nel 6% dei pazienti, ma in nessun caso un'interruzione del trattamento.

Gli eventi avversi (TEAE) emersi durante il trattamento sono stati aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (grado 1/2: 12%; grado 3: 3%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) (solo di grado 1/2: 15%), astenia solo di grado 1/2: 15%), e diarrea (grado 1/2: 3%; grado 3: 3%).

Nella fase adiuvante, il 100% dei pazienti ha manifestato un TRAE, nel 12% dei casi di grado 3; tali eventi hanno richiesto una riduzione del dosaggio e l'interruzione del trattamento rispettivamente nel 27% e 4% dei pazienti. I TEAE includevano astenia (solo di grado 1/2: 23%), aumento dei livelli di bilirubina (solo di grado 1/2: 23%), aumento dei livelli di ALT (grado 1/2: 15%; grado 3: 4%) e neutropenia (grado 3: 4%).

Importante sottolineare che non sono stati osservati eventi avversi di grado 4/5 o eventi avversi seri correlati al trattamento né nella fase neoadiuvante né in quella adiuvante.

Passi futuri
Complessivamente, ha detto Tiseo, «lo studio ALINA, con la forza di un'evidenza di uno studio di fase 3, e lo studio ALNEO, confermano il ruolo di alectinib nel trattamento della malattia ALK+ in stadio precoce e, quindi, anche l’importanza di eseguire il test per rilevare le alterazioni di ALK nel paziente che è destinato a effettuare l’intervento chirurgico», ha sottolineato Tiseo.

«Pur con i limiti di uno studio di fase 2, su un piccolo numero di pazienti, lo studio ALNEO apre la possibilità di utilizzare in un setting nuovo un farmaco come alectinib, che già possiamo utilizzare in fase adiuvante, ma speriamo di avere a disposizione, eventualmente anche per sperimentazioni future, anche in un ambito particolare come quello perioperatorio», ha concluso il Professore.

Nel frattempo, Tiseo e i colleghi del GOIRC stanno conducendo anche uno studio biologico ancillare nel quale si sta valutando la correlazione fra biomarcatori tissutali e cellulari con la MPR e la DFS. Il tessuto per queste analisi è stato prelevato alla diagnosi e durante l'intervento chirurgico; il plasma è stato prelevato al basale, dopo 4 e 8 settimane di terapia neoadiuvante, entro 2 settimane dall'intervento chirurgico e al momento della recidiva.

Bibliografia
A. Leonetti, et al. Alectinib as neoadjuvant treatment in potentially resectable stage III ALK-positive NSCLC: final analysis of ALNEO phase II trial (GOIRC-01-2020-ML42316). J Clin Oncol. 2025;43(suppl 16):8015. doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8015; doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.8015

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