Oncologia-Ematologia

Tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, nivolumab/ipilimumab pi¨ chemio di breve durata migliora la sopravvivenza

Una terapia di prima linea con la combinazione dei due farmaci immunoterapici nivolumab e ipilimumab pi¨ due cicli di chemioterapia ha prodotto un aumento della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, indipendentemente dal livello di carico mutazionale del tumore (TMB) misurato in campioni di tessuto o ematici. Lo dimostrano i risultati di un'analisi dello studio di fase 3 CheckMate 9LA, presentati all'ultimo European Lung Cancer Congress.

Una terapia di prima linea con la combinazione dei due farmaci immunoterapici nivolumab e ipilimumab più due cicli di chemioterapia ha prodotto un aumento della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla sola chemioterapia in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, indipendentemente dal livello di carico mutazionale del tumore (TMB) misurato in campioni di tessuto o ematici. Lo dimostrano i risultati di un'analisi dello studio di fase 3 CheckMate 9LA, presentati all’ultimo European Lung Cancer Congress.

Infatti, mentre l'OS mediana nella popolazione randomizzata, è stata di 15,6 mesi con la tripletta contro 10,9 mesi con la sola chemioterapia (HR 0,66; IC al 95% 0,55-0,80), nel gruppo in cui il TMB è stato misurato su tessuto l'OS mediana è stata di 15,6 mesi con la tripletta contro 11,9 mesi nel braccio di controllo (HR 0,75; IC al 95% 0,59-0,95) e nel gruppo in cui il TMB è stato misurato su campione ematico, l'OS mediana è stata di 15,3 mesi con la tripletta contro 10,9 mesi con la sola chemioterapia (HR 0,68; IC al 95% 0,54-0,84).

I tassi di OS a un anno hanno mostrato andamenti analoghi nella popolazione randomizzata (63% con la tripletta e 47% con la sola chemio), nella popolazione in cui è stato valutato il TMB su tessuto (rispettivamente 61% e 50%) e in quella dove è stato valutato il TMB sul sangue (rispettivamente 62% e 48%).

«Questi risultati dello studio CheckMate 9LA hanno evidenziato che, nel tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, i benefici in termini di OS della terapia di prima linea con nivolumab più ipilimumab, associata a due cicli di chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia, sono indipendenti dal livello di TMB e che sono altresì coerenti con i dati precedentemente riportati per la sola duplice immunoterapia» ha dichiarato l’autore principale dello studio, Luis G. Paz-Ares , dell’Hospital Universitario 12 de Octubre, di Madrid, presentando i risultati.

Lo studio CheckMate 9LA
CheckMate 9LA è uno studio randomizzato multicentrico di fase 3 che ha arruolato pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IV o ricorrente, senza mutazioni sensibilizzanti del gene EGFR o alterazioni del gene ALK, non sottoposti in precedenza a una terapia sistemica e con un performance status ECOG di 0 o 1.

I partecipanti sono stati assegnati con un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con nivolumab 360 mg ogni 3 settimane più ipilimumab 1 mg/kg ogni 6 settimane associato a due cicli di 3 settimane di chemioterapia a base di platino (361 pazienti) oppure a soli quattro cicli di 3 settimane di chemioterapia a base di platino, seguiti da un mantenimento opzionale con pemetrexed.

L’endpoint primario dello studio era l'OS, mentre gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR), l'efficacia in base all'espressione di PD-L1 e in base al TMB misurato a livello tissutale e a livello ematico.

Miglioramento significativo della sopravvivenza e dei tassi di risposta con nivolumab/ipilimumab più chemio
Secondo i risultati dell’analisi primaria dello studio CheckMate 9LA, la combinazione della doppietta immumoterapica associata alla chemioterapia in prima linea ha portato a un significativo miglioramento dell’OS, della PFS e dell’ORR rispetto alla sola chemioterapia nella popolazione di pazienti arruolata nello studio.

Sulla base di questi risultati, nel novembre 2020, la agenzia regolatoria europea (Ema) ha approvato la combinazione della duplice immunoterapia più due cicli di chemioterapia come terapia di prima linea per pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico o ricorrente senza aberrazioni genomiche tumorali dei geni EGFR o ALK.

Poiché nell'analisi primaria la combinazione ha mostrato un beneficio clinico rispetto alla chemioterapia indipendentemente dall’espressione di PD-L1, in questa nuova analisi Paz-Ares e i colleghi hanno voluto valutare l'utilità del TMB come potenziale biomarcatore predittivo di risposta al trattamento.

Analisi dei dati in base a livello di TMB 
Il TMB tissutale è stato misurato su campioni di tessuto tumorale al basale utilizzando il test FoundationOne CDx con un cutoff definito dal protocollo di 10 mutazioni/Megabasi (mut/Mb). Per la determinazione del TMB ematico sono stati utilizzati campioni di plasma raccolti al basale che dopo isolamento del DNA tumorale, sono stati analizzati con la piattaforma GuardantOMNI. Per il TMB ematico, nel protocollo, sono stati definiti due cutoff: 16 mut/Mb e 20 mut/Mb.

Per il 64% dei pazienti randomizzati (456) era disponibile un campione di tessuto e per il 73% (519 pazienti) un campione ematico per la determinazione del TMB.

Le ragioni per l’esclusione del campione nei due gruppi includevano rispettivamente la mancanza di campione (19 e 65 pazienti), il fallimento del controllo di qualità pre-analitico (tre e due pazienti), il fallimento del controllo di qualità del campione (142 e 23 pazienti), e un errore del controllo di qualità del sequenziamento di nuova generazione (90 e 84 pazienti).

Le caratteristiche di base erano generalmente ben bilanciate nella popolazione di pazienti randomizzati, nei sottogruppi con TMB-valutabile o non valutabile o con alto o basso TMB a livello tissutale o ematico. Inoltre, le caratteristiche basali erano simili anche tra i bracci di trattamento e nei sottogruppi suddivisi in base al TMB.

Si è osservata una modesta correlazione tra il TMB tissutale e quello ematico (Spearman rho 0,54; 0,42-0,63) e in un solo caso il valore del TMB misurato a livello ematico è risultato significativamente più alto rispetto quello misurato a livello tissutale (172,6 mut/Mb e 5,04 mut/Mb, rispettivamente).

Inoltre, valori elevati di TMB tissutale o ematico sembrano essere risultati associati a un maggiore beneficio di ORR e di PFS.

Tassi di risposta maggiori con TMB più elevato
In riferimento ai tassi di risposta, nel gruppo con un TMB tissutale di almeno 10 mut/Mb, l'ORR è risultato del 46% nel braccio della tripletta contro 28% nel braccio della sola chemioterapia. Di contro, nel gruppo con un TMB inferiore a 10 mut/Mb, gli ORR sono risultati rispettivamente del 33% e 27%.

Nel gruppo con un TMB ematico di almeno 16 mut/Mb, l'ORR è risultato rispettivamente del 49% contro 27%, mentre nel gruppo con un TMB inferiore a 16 mut/Mb, l’ORR è risultato rispettivamente del 33% e 28%.

Analogamente, nel gruppo con un TMB ematico ≥ 20 mut/Mb, l'ORR è è risultato rispettivamente del 55% contro 31%, mentre nel gruppo con un valore di TMB ematico < 20 mut/Mb, l’ORR è risultato rispettivamente del 33% e 27%.

Beneficio di PFS maggiore con TMB più alto
Inoltre, nel gruppo di pazienti con un TMB tissutale ≥10 mut/Mb, la PFS mediana è risultata di 8,9 mesi con la tripletta contro 4,7 mesi con la sola chemioterapia (HR 0,49; IC al 95% 0,34-0,70), con tassi di PFS a un anno rispettivamente del 45% e 13%. Tra i pazienti con un TMB ottenuto su campione di tessuto < 10 mut/Mb, invece, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 5,6 mesi contro 5,0 mesi (HR 0,83; IC al 95% 0,63-1,10), con tassi di PFS a un anno rispettivamente del 25% e 19%.

Nel gruppo con TMB ematico ≥16 mut/Mb si è osservato un beneficio di PFS associato alla tripletta maggiore (HR 0,55; IC al 95%0,39-0,78) rispetto a quello osservato nel gruppo con TMB ematico < 16 mut/Mb (HR 0,78; IC al 95% 0,60-1,00).

Analogamente, i pazienti con TMB ematico ≥ 20 mut/Mb hanno ottenuto un beneficio di PFS della tripletta maggiore (HR 0,48; IC al 95% 0,32-0,73) rispetto a quelli con valori < 20 mut/Mb (HR 0,78; IC al 95% 0,62-0,99).

Risultati di OS simili nei diversi sottogruppi
Tuttavia, i risultati di OS sono risultati simili nei sottogruppi con valori diversi di TMB tissutale o ematico.

Tra i pazienti con un TMB tissutale ≥10 mut/Mb, l'OS mediana è stata di 15,0 mesi nel braccio assegnato a nivolumab/ipilimumab più la chemio contro 10,8 mesi nel braccio trattato con la sola chemioterapia (HR 0,74; IC al 95% 0,51-1,08), con tassi di OS a un anno rispettivamente del 63% e 46%. Invece, nel sottogruppo con un valore di TMB tissutale < 10 mut/Mb, l'OS mediana è risultata rispettivamente di 16,8 mesi contro 12,4 mesi (HR 0,75; IC al 95% 0,55-1,02), con tassi di OS a un anno rispettivamente del 58% e 52%.

I pazienti con un valore di TMB ematico ≥16 mut/Mb hanno ottenuto un beneficio di OS dalla tripletta modesto (HR 0,60; IC al 95% 0,42-0,86) rispetto a quelli con meno di 16 mut/Mb (HR 0,73; IC al 95%0,55-0,96).

In modo analogo, i pazienti con TMB ematico ≥ 20 mut/Mb hanno mostrato di trarre un beneficio di OS associato alla tripletta modesto (HR 0,54; IC al 95%, 0,35-0,84) rispetto a quelli con meno di 20 mut/Mb (HR 0,74; IC al 95% 0,57-0,95).

Quando però il TMB tissutale e quello ematico sono stati valutati non ai singoli cutoff, ma negli intervalli da 5 mut/mb a 20 mut/mb e da 5 mut/mb a 30 mut/mb, rispettivamente, l'OS ha favorito il regime sperimentale in tutte le sottocategorie.

Inoltre, un beneficio di OS comparabile in termini è stato visto in tutti i sottogruppi di espressione di PD-L1, indipendentemente dal livello di TMB tissutale o ematico.

«Uniti ai risultati precedentemente riportati dello studio CheckMate 9LA, questi dati supportano l'uso di nivolumab più ipilimumab in associazione a due cicli di chemioterapia come trattamento di prima linea per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato, a prescindere dall'espressione di PD-L1, dallo stato del TMB o dalla combinazione di questi due parametri», ha concluso Paz-Ares.

Bibliografia 
L. Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab + ipilimumab + 2 cycles chemotherapy versus 4 cycles chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: association of blood and tissue tumor mutational burden with efficacy in CheckMate 9LA. European Lung Cancer Congress 2021; abstract 98O.