Tumore del polmone non a piccole cellule: combinazione nivolumab e ipilimumab efficace in prima linea

La combinazione di nivolumab e ipilimumab ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia in prima linea in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato che presentano elevato carico mutazionale (Tumor Mutation Burden, TMB), indipendentemente dall'espressione di PD-L1. Lo rende noto con una nota l'azienda produttrice del farmaco, Bristol-Myers Squibb.

La  combinazione di nivolumab e ipilimumab ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia in prima linea in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato che presentano elevato carico mutazionale (Tumor Mutation Burden, TMB), indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Lo rende noto con una nota l’azienda produttrice del farmaco, Bristol-Myers Squibb.

Nello studio, l'elevato l'elevato carico mutazionale (≥ 10 mutazioni /megabase, mut/mb) è stato valutato utilizzando il test, validato analiticamente, della Foundation Medicine denominato FoundationOne CDx.

Inoltre, basandosi su un’analisi ad interim per la sopravvivenza globale (OS), il Data Monitoring Committee ha raccomandato il proseguimento dello studio. Il profilo di sicurezza era in linea con quanto precedentemente riportato in pazienti con NSCLC in prima linea per la schedula di combinazione con nivolumab (3 mg/kg ogni due settimane) e bassa dose di ipilimumab (1 mg/kg ogni sei settimane).

“Il TMB è emerso come importante biomarcatore di attività immunoterapica. Per la prima volta, questo studio di fase III mostra una sopravvivenza libera da progressione superiore con la combinazione di farmaci immunoterapici in prima linea in una popolazione predefinita di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ed elevato TMB”, ha affermato Matthew D. Hellmann, M.D., study investigator e oncologo al Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

“CheckMate -227 ha mostrato che il TMB è un importante biomarcatore predittivo indipendente che permette di identificare una popolazione di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in prima linea che possono trarre beneficio dalla combinazione di nivolumab e ipilimumab”.

Nei prossimi mesi, quando lo studio 227 sarà presentato in qualche congresso di oncologia (ASCO?), conosceremo il dettaglio dei dati e potremo meglio valutare l’effetto della doppia terapia immunologica e, se ve ne sono, i vantaggi verso la terapia con il solo nivolumab. Si capirà meglio anche la tollerabilità del doppio regime immunoterapico.

Un altro fatto importante dello studio 227 è l’emergere del carico mutazionale del tumore come possibile nuovo marcatore predittivo di risposta all’immunoterapia. Ne sentiremo ancora sicuramente parlare.

Quella di oggi è una rivincita per BMS dopo i deludenti risultati dello studio -026 annunciati nel 2016. Lo studio condotto in pazienti con livelli di PD-L1 superiori al 5% ha valutato nivolumab in monoterapia verso una chemioterapia a base di platino ma non aveva raggiunto l’end point primario di PFS.

L’azienda si era in parte rifatta lo scorso anno in occasione del congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR) di Washington quando furono presentati i dati a 5 anni dello studio di fase Ib (CA209-003), che ha valutato nivolumab in pazienti con NSCLC avanzato e già trattati (n=129). La OS dello studio è stata del 16%, la più lunga sopravvivenza a 5 anni mai registrata con una terapia immunoterapica.  Il dato storico di sopravvivenza a 5 anni in pazienti con NSCLC è di meno del 5%. Il dato di sopravvivenza si è evidenziato a prescindere dai livelli di PD-L1 dei pazienti.

L’associazione di ipilimumab e nivolumab, testata nello studio Checkmate-227, non è l’unico approccio allo studio per la terapia di prima linea del NSCLC, ambito nel quale c’è grande fermento.

Lo scorso anno in Usa è stata approvata l’associazione di pembrolizumab alla chemioterapia sulla base dei dati dello studio di Fase  II KEYNOTE-021g. Questi dati sono stati recentemente confermati dallo studio di Fase III KEYNOTE-189 per il quale però abbiamo solo il comunicato dell’azienda e analogamente al 227 si attende di conoscere i dati completi del trial.

Inoltre, in questo setting sono in fase di sperimentazione diverse altre combinazioni che paiono promettenti e per le quali c’è grande attesa. Nello studio MYSTIC, per esempio, si sta valutando una combinazione di altri due immunoterapici, durvalumab e tremelimumab (un anti CTLA4 come ipilimumab) e nello studio IMpower150 la combinazione di un immunoterapico (atezolizumab), un antiangiogenetico (bevacizumab) e la chemioterapia.

Nel corso del 2018, quando saranno disponibili i dati di questi studi, sarà possibile valutare con maggiore precisione l’approccio ottimale per la terapia immunologica del tumore del polmone e, magari, capire i pazienti in cui può essere più adatta la doppia terapia immunoterapica e quelli in cui è più utile l'immunoterapico con la chemioterapia.

Lo studio di oggi, se sarà confermato, potrà aprire nuovi spazi di cura per l’immunoterapia del cancro del polmone.

Studio CheckMate -227
CheckMate -277 è uno studio di fase III in aperto con più di 2.500 pazienti randomizzati con istologia non squamosa e squamosa, che ha valutato regimi a base di nivolumab rispetto a doppia chemioterapia contenente platino, in pazienti con NSCLC avanzato in prima linea. Questo ampio programma comprende tre parti: Part 1a e 1b, e Part 2.

Part 1a sta valutando la combinazione di nivolumab con ipilimumab e la monoterapia di nivolumab vs la chemioterapia in pazienti i cui tumori esprimono PD-L1. Part 1b ha valutato la combinazione di nivolumab con ipilimumab e la combinazione di nivolumab con la chemioterapia vs la sola chemioterapia in pazienti con tumori che non esprimono PD-L1. I livelli di espressione di PD-L1 sono stati determinati utilizzando il test diagnostico PD-L1 IHC 29-8 pharmDx sviluppato da Dako.

L’annuncio di oggi si basa su un’analisi di pazienti nei bracci con nivolumab e ipilimumab e con chemioterapia inclusi in Part 1. Gli endpoint co-primari in Part 1 (per la combinazione di nivolumab e ipilimumab) erano due: la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 (valutato nei pazienti arruolati in Part 1a) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con elevato carico mutazionale (TMB), indipendentemente dall’espressione di PD-L1 (determinato nei pazienti arruolati in Part 1a e 1b). Circa il 45% dei pazienti valutabili per TMB aveva tumori che esprimevano un elevato TMB (≥ 10 mut/mb) nello studio.

Bristol Myers-Squibb ha una collaborazione in corso con Foundation Medicine che continuerà per ottenere l’approvazione regolatoria per FoundationOne CDx come test diagnostico ‘associato’ per valutare il TMB per la potenziale indicazione della combinazione di nivolumab e ipilimumab in prima linea nel NSCLC.

Part 2 sta valutando nivolumab in combinazione con la chemioterapia vs sola chemioterapia in un’ampia popolazione con il solo endpoint primario di OS.
Le dosi di nivolumab e ipilimumab utilizzate nello studio sono le seguenti: nivolumab 3 mg/kg ogni due settimane e bassa dose di ipilimumab (1 mg/kg) ogni sei settimane.

Carico mutazionale del tumore (TMB)
Nel tempo, le cellule cancerogene accumulano mutazioni che non sono normalmente osservate nelle cellule normali. Il carico mutazionale del tumore o TMB è un biomarcatore quantitativo che riflette il numero totale di mutazioni nelle cellule tumorali. Queste cellule con elevato TMB hanno alti livelli di neoantigeni, che si pensa possano aiutare il sistema immunitario a riconoscere i tumori ed indurre un aumento delle cellule T che combattono il cancro e la risposta antitumorale. Il TMB è un tipo di biomarcatore che può aiutare a predire la probabilità che un paziente risponda alle immunoterapie.