Tumore del polmone non a piccole cellule, con osimertinib post-chirurgia rischio di recidiva ridotto fino all'83%. #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

Nello studio di fase III ADAURA presentato da poco all'ASCO, osimertinib, come trattamento adiuvante (dopo intervento chirurgico radicale), ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza libera da malattia (DFS) nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio precoce (IB-IIIA) che presentano mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR).

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localizzato, e portatore di una mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), la terapia adiuvante, somministrata cioè dopo l’intervento chirurgico. con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) osimertinib permette di migliorare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e ridurre il rischio di recidiva o decesso in modo significativo. Lo dimostrano i risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 3 ADAURA, appena presentati nella sessione plenaria del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology ASCO), quest’anno tenuto in forma virtuale a causa dell’emergenza coronavirus.

Riduzione significativa del rischio di recidiva o decesso
Dei pazienti con tumore in stadio II-IIIA trattati con osimertinib nello studio, il 90% era ancora in vita e non presentava segni di malattia a 2 anni dall’inizio del trattamento, contro il 44% dei pazienti di controllo, trattati con un placebo. In questo gruppo, inoltre, il rischio di recidiva o decesso è stato ridotto dell'83% nei pazienti trattati con osimertinib adiuvante dopo l'intervento chirurgico rispetto a quelli trattati con il placebo.

Il readout di ADAURA era originariamente previsto per il 2022; tuttavia, un’analisi ad interim non pianificata ha dato risultati tanto convincenti da indurre il comitato indipendente di monitoraggio dei dati a raccomandare di renderli pubblici anticipatamente.

«Credo che l’impego di osimertinib in questo nuovo setting sia di portata analoga, se non superiore, a quella che abbiamo già osservato nella malattia metastatica» ha dichiarato Giorgio Scagliotti, Direttore della SC di Oncologia Medica dell’AOU S. Luigi di Orbassano (To) e Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università degli Studi di Torino.

«I risultati attualmente disponibili sono incontrovertibili e ci dicono che questo farmaco, utilizzato come terapia adiuvante nei pazienti con tumore del polmone localizzato EGFR-mutato, è in grado di cambiare la storia naturale della malattia. Se anche l’entità del beneficio dovesse ridursi leggermente nel tempo con il maturare ulteriore dei dati, a mio parere rappresenta comunque una pietra miliare per il trattamento adiuvante di questo gruppo di pazienti» ha aggiunto l’oncologo, che è anche uno degli autori principali dello studio.

«Osimertinib è già la terapia di prima linea standard per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con EGFR mutato, in stadio avanzato. Il miglioramento della sopravvivenza libera da malattia visto in questo studio supporta fortemente l'impiego di questa terapia mirata nella malattia in stadio precoce, che, nonostante il trattamento chirurgico e la chemioterapia, presenta un rischio significativo di recidiva» ha dichiarato anche Richard L. Schilsky, direttore medico e vicepresidente esecutivo dell'ASCO.


I punti chiave dello studio KEYNOTE-177
Focus
Osimertinib adiuvante in pazienti con NSCLC localizzato con mutazioni di EGFR
Popolazione
 682 pazienti con NSCLC primitivo non-squamoso in stadio IB/II/IIIA, con EGFR mutato
Risultato chiave
Riduzione dell’83% del rischio di recidiva o decesso nei pazienti con malattia in stadio II-IIIA
Significato
Il dato sancisce il ruolo di osimertinib come opzione terapeutica di prima linea alternativa per il NSCLC localizzato con EGFR mutato

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Nei pazienti operati, tassi di recidiva ancora alti Nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, si stima che circa il 30% presenti al momento della diagnosi una malattia resecabile. Il trattamento raccomandato per i pazienti con tumore del polmone in stadio II-III sottoposti a resezione radicale del tumore e anche pazienti selezionati con malattia in stadio IB è rappresentato dalla chemioterapia adiuvante a base di cisplatino.

Tuttavia, i tassi di recidiva e di mortalità nei pazienti che hanno fatto prima l’intervento e poi la chemio adiuvante sono alti, con tassi di recidiva a 5 anni del 45% nei pazienti con tumore in stadio IB, 62% in quelli in stadio II e 76% in quelli in stadio III.

Osimertinib, che appartiene alla categoria dei cosiddetti ‘farmaci’ target’, o farmaci a bersaglio molecolare, è un TKI dell’EGFR di terza generazione approvato nell’Unione europea e in Italia per il trattamento di prima linea di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR, oltre che per il trattamento di pazienti con tumore localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione T790M dell’EGFR.

I risultati dello studio ADAURAdimostrano, tuttavia, che il farmaco è efficace anche nel setting adiuvante, in pazienti con malattia in stadio più precoce e con le stesse mutazioni dell’EGFR.

Lo studio ADAURA
ADAURA (NCT02511106) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, che ha coinvolto 682 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IB, II o IIIA, con istologia non squamosa e portatore di una mutazione dell’EGFR confermata (delezioni dell’esone 19 o la mutazione L858R dell’esone 21).

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento adiuvante con osimertinib in compresse da 80 mg oppure un placebo una volta al giorno, fino alla comparsa di una recidiva, fino a quando il paziente soddisfaceva i criteri per l’interruzione del trattamento, per un massimo di 3 anni.

Potevano essere arruolati pazienti che erano stati sottoposti a una resezione completa del tumore primitivo con pieno recupero dall'intervento chirurgico e che erano in buone condizioni generali (PS WHO 0-1). La chemioterapia postoperatoria era consentita, ove indicata.

L’endpoint primario dello studio era la DFS valutata dagli sperimentatori nei pazienti con malattia in stadio II o IIIA, mentre gli endpoint secondari principali erano la DFS nella popolazione complessiva dello studio, la DFS a 2, 3, 4 e 5 anni, la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

Con osimertinib, circa 90% dei pazienti vivo e senza recidiva a 2 anni
Le caratteristiche dei pazienti al basale erano ben bilanciate fra i due braccia. Il 31% dei partecipanti in entrambi i gruppi presentava una malattia in stadio IB e il 69% una malattia in stadio II o IIIA. Inoltre, in entrambi i gruppi le donne erano più numerose degli uomini: rispettivamente il 68% nel braccio osimertinib e il 72% nel braccio placebo.

I pazienti con malattia in stadio II-IIIA, la riduzione del rischio di recidiva o decesso rispetto ai controlli è risultata dell’83% (HR 0,17; IC al 95% 0,12-0,23; P < 0,0001), la DFS a 12 mesi e 24 mesi è risultata rispettivamente del 97% contro 61% e 90% contro 44%.

Nell’intera popolazione valutata (pazienti con tumore in stadio IB, II o IIIA), il trattamento con osimertinib ha ridotto il rischio di recidiva della malattia o morte del 79% rispetto al placebo (HR 0,21; IC al 95% 0,16-0,28; P < 0,0001) e la DFS a 2 anni è risultata rispettivamente dell'89% contro 53%.

«Le curve di sopravvivenza dimostrano una chiara efficacia del trattamento attivo, osimertinib, rispetto al placebo, con una riduzione del rischio di recidiva dell’ordine dell’80%» ha spiegato Scagliotti. «Anche se il tempo dall’inclusione dell’ultimo paziente è ancora limitato, la differenza tra le curve dei due bracci è già così inequivocabile che il comitato di monitoraggio dei dati ha raccomandato di diffonderli anticipatamente: sebbene i dati abbiano ad oggi una maturità di circa il 33%, la distanza che già c’è fra le due curve indica in modo chiaro che il beneficio di osimertinib sarà mantenuto nel tempo».

Beneficio di osimertinib in tutti i sottogruppi
L’analisi dei sottogruppi ha dato risultati sempre a favore di osimertinib rispetto al placebo. Infatti, in tutte le categorie considerate – sesso, età, paziente fumatore o non fumatore, razza, tipo di mutazione di EGFR e aver fatto o meno la chemioterapia adiuvante – l’inibitore è risultato superiore al trattamento di controllo.

Per quanto riguarda l’OS, invece, i dati erano ancora altamente immaturi al momento dell'analisi e saranno presentati più avanti.

Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza di osimertinib in questo studio è risultato coerente con il profilo di sicurezza già noto di questo TKI e il farmaco è risultato generalmente ben tollerato.

«Conosciamo già osimertinib per il suo impiego nel setting della malattia avanzata, ma in questo caso dobbiamo tenere presente che il trattamento è proseguito fino a 3 anni e in questo lasso di tempo le tossicità impegnative sono state molto limitate» ha commentato Scagliotti.

La durata mediana dell’esposizione al trattamento è stata di 22,3 mesi per osimertinib (range: 0-43) e 18,4 mesi per il placebo (range: 0-48).

«Tenendo conto che in questo momento la mediana di esposizione a osimertinib è poco meno di 2 anni, le tossicità osservate sono analoghe, se non addirittura inferiori, rispetto a quelle che vediamo nella malattia avanzata. Ci sono stati episodi di diarrea e qualche alterazione cutanea, ma per lo più di grado 1-2, e fenomeni di interstiziopatia polmonare sempre di grado 1-2 sono stati riportati solo nel 3% dei pazienti»

Gli eventi avversi di qualsiasi grado più comuni osservati con osimertinib sono stati diarrea, paronichia, secchezza cutanea, prurito e tosse.

ll prolungamento del tratto QTc è stato riportato nel 7% dei pazienti trattati con l’inibitore e nell’1% dei controlli.

Inoltre, non ci sono stati eventi avversi fatali nel braccio trattato con il TKI e il tasso di eventi avversi di grado 3 o superiore è risultato basso.

Test dell’EGFR importante fin dalla diagnosi
«Osimertinib adiuvante è il primo farmaco target a mostrare in un trial internazionale un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della DFS in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IB/II/IIIA, e con EGFR mutato, dopo resezione completa del tumore e, qualora indicata, la chemioterapia adiuvante» concludono gli autori, aggiungendo che il farmaco «fornisce una nuova ed efficace strategia terapeutica per questi pazienti».

Tuttavia, i risultati dello studio hanno implicazioni importanti anche per la diagnostica. «Il test per la ricerca delle mutazioni di EGFR è raccomandato da tutte le linee guida nazionali e internazionali per i pazienti che si presentano alla diagnosi con un tumore in stadio avanzato» ha commentato Antonio Marchetti, Professore Ordinario di Anatomia Patologica e Direttore del Centro di Medicina Molecolare e Predittiva dell'Università di Chieti. «I dati dello studio ADAURA porteranno a un cambiamento nell’approccio diagnostico anche per i pazienti che hanno una malattia in stadio precoce e per i quali sarà necessario prevedere, alla luce di quanto presentato nel corso del congresso ASCO, l’implementazione del test per verificare l’eventuale presenza della mutazione, requisito fondamentale per il trattamento target con l’inibitore di EGFR».

Cambio di paradigma all’orizzonte
«Ogni anno in Italia ci sono circa 36 mila nuove diagnosi di tumore del polmone non a piccole cellule» ha ricordato Silvia Novello, Professore Ordinario di Oncologia Medica al Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino.

«Questi risultati rappresentano un passo in avanti molto importante per tutta la comunità scientifica e aprono nuovi scenari per i pazienti con malattia in stadio precoce e che presentano una mutazione di EGFR. Si prospetta un vero e proprio cambio di paradigma, che vede finalmente l’introduzione della medicina di precisione in un setting in cui l’intento dei trattamenti è la cura» ha concluso l’esperta.

R.S. Herbst, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIA EGFR mutation positive (EGFRm) NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr LBA5).
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