In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato portatori della mutazione G12C del gene KRAS e di mutazioni di STK11 non trattati in precedenza, il trattamento con adagrasib in monoterapia ha mostrato un'efficacia clinicamente significativa e un profilo di sicurezza accettabile, coerente con quanto riportato in precedenti studi. È quanto emerge dall’analisi dei dati di una coorte dello studio di fase 1/2 KRYSTAL-1, presentati di recente al congresso della American Association for Cancer Research (AACR).

Infatti, secondo i risultati della coorte E della fase 2 dello studio KRYSTAL-1, il trattamento con il solo adagrasib ha prodotto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 30,3% (IC al 95% 15,6%-48,7%) e un tasso di controllo della malattia (DCR) del 66,7%. Inoltre, a un follow-up mediano di 7,8 mesi, la sopravvivenza libera da progression (PFS) mediana è risultata di 4,8 mesi (IC al 95%, 2,6-13,9), mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana è è risultata di 12,3 mesi (IC al 95% 4,9-19,1).

Adagrasib potrebbe, quindi, rappresentare un'opzione terapeutica preziosa per questa specifica popolazione di pazienti, avendo mostrato il suo potenziale nel colpire in modo efficace queste mutazioni genetiche, ha dichiarato Marcelo V. Negrao, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston, in Texas, che ha presentato i dati.

Adagrasib e l’impatto delle co-mutazioni 
Adagrasib è un inibitore selettivo e covalente della proteina derivante dalla mutazione KRAS G12C, la mutazione più comune nel tumore del polmone non a piccole cellule, associata a una prognosi sfavorevole. Adagrasib si lega in modo irreversibile alla forma attiva della proteina mutata, bloccando il segnale oncogenico e la proliferazione cellulare. Anche le mutazioni di STK11 sono frequenti nel carcinoma polmonare non a piccole cellule mutato, e sono associate a un fenotipo immunosoppressivo e a risultati peggiori dopo una terapia anti-PD-1/PD-L1.

Le mutazioni di KEAP1, che spesso coesistono con le mutazioni di STK11, peggiorano ulteriormente l'efficacia degli agenti anti-PD-1/PD-L1 e la loro presenza è risultata associata a una ridotta efficacia di adagrasib, nel setting della seconda linea.

Tuttavia, non si conosceva l'impatto della compresenza mutazioni della mutazione KRAS G12C e di mutazioni di STK11, con o senza alterazioni concomitanti di KEAP1, sull'efficacia di adagrasib come trattamento di prima linea.

Per rispondere al quesito, si è valutato l'uso di adagrasib come terapia di prima linea in una coorte (E) della fase 2 dello studio KRYSTAL.

Nel giugno 2024, la Food and drug administration (Fda) aveva concesso l'approvazione accelerata per adagrasib/cetuximab per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto localmente avanzato o metastatico, KRAS G12C-mutato, che erano stati in precedenza trattati con la chemioterapia a base di fluoropirimidina, ossaliplatino e irinotecan.

Lo studio KRYSTAL-1 
Lo studio KRYSTAL-1 (NCT03785249) è un trial non randomizzato multi-coorte, in aperto di espansione, di fase 1/2, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di adagrasib in monoterapia o in combinazione con altre terapie, tra cui cetuximab, in pazienti con tumori solidi avanzati, fra cui il tumore del polmone non a piccole cellule, portatori della mutazione KRAS G12C.

I pazienti della coorte E erano affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato non trattato in precedenza e portatori della mutazione KRAS G12C e di mutazioni di STK11, identificate utilizzando test su tessuto tumorale o DNA tumorale circolante (ctDNA). Questi pazienti sono stati trattati con adagrasib alla dose di 600 mg per via orale due volte al giorno.

L’endpoint primario della fase 2 dello studio era l’ORR valutato da un comitato centrale di revisori indipendente, in cieco, secondo i criteri RECIST 1.1. Gli endpoint secondari includevano la PFS, la durata della risposta (DOR), l’OS e la sicurezza.

Alla data del cutoff dei dati (30 aprile 2024), erano stati arruolati 35 pazienti con mutazioni KRAS G12C/STK11. L'età mediana dei partecipanti era di 64 anni, il 66% erano donne e la maggior parte aveva uno stato di performance ECOG di 0 o 1.

Condizioni sfavorevoli
Ulteriori valutazioni tra i pazienti della coorte E hanno mostrato che, tra i 33 pazienti valutabili, l'ORR era numericamente più alto nel gruppo portatore di mutazioni di KEAP1 rispetto al gruppo con KEAP1 wild-type (38% contro 24%).
La durata della risposta (DOR) mediana non è stata raggiunta. La PFS mediana è risultata più breve nei pazienti con mutazioni di KEAP1 concomitanti rispetto a quelli senza tali mutazioni (5,5 mesi contro 8,4). Tra i sette pazienti con espressione di PD-L1 pari o superiore al 50%, la PFS mediana è risultata di 4,8 mesi (IC al 95%, 1,3-NE).

Profilo di sicurezza coerente
Il profilo di sicurezza di adagrasib, valutato in tutti e 35 i pazienti, si è dimostrato coerente con quello degli studi precedenti. Gli eventi avversi correlati al trattamento hanno richiesto la sospensione della terapia in due pazienti (5,7%) e la modifica della dose in 18 di essi (51,4%).

Eventi avversi di qualsiasi grado correlati al trattamento sono stati osservati in quasi tutti i pazienti (97%), e i più comuni sono risultati nausea, diarrea e vomito. Il 34% dei pazienti ha sviluppato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3, e, tra questi, i più comuni sono stati diarrea e affaticamento. Eventi avversi di grado 4 si sono verificati in tre pazienti (9%): ictus, insufficienza renale e crisi convulsive con alterazioni dello stato mentale (un paziente ciascuno). Infine, non si sono verificati eventi correlati al trattamento di grado 5.

Le prospettive future
Il ruolo di adagrasib in combinazione come trattamento di prima linea nel carcinoma del polmone non a piccole cellule KRAS G12C-mutato è attualmente oggetto di ulteriori indagini. Lo studio di fase 3 KRYSTAL-7 (NCT04613596) sta  confrontando adagrasib in combinazione con pembrolizumab contro pembrolizumab da solo in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, KRAS G12C-mutato e con un’espressione di PD-L1 ≥50%, non trattati in precedenza.

Infine, lo studio di fase 2 KRYSTAL-17 (NCT05609578) valuta la combinazione adagrasib più pembrolizumab e la chemioterapia come trattamento di prima linea in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule avanzato, KRAS G12C-mutato e con un’espressione di PD-L1 ≥1% oppure <50%.

Bibliografia
M.V. Negrao, et al. Adagrasib (ADA) as first-line therapy in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring KRASG12Cand STK11 mutations: KRYSTAL-1 phase 2 cohort. Cancer Res. (2025) 85 (8_Supplement_2): CT209. doi:10.1158/1538-7445.AM2025-CT209. leggi

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