Oncologia ed Ematologia ESMO, Oncologia

Tumore del polmone non a piccole cellule KRAS G12C-mutato, sotorasib ritarda la progressione #ESMO22

L'inibitore di KRAS sotorasib ha dimostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto allo standard of care, cioè la chemioterapia con docetaxel, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, portatori della mutazione KRAS G12C e già trattati in precedenza, nello studio di fase 3 CodeBreaK 200. È stato dunque centrato l'endpoint primario del trial, i cui risultati sono appena stati presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Parigi.

L’inibitore di KRAS sotorasib ha dimostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto allo standard of care, cioè la chemioterapia con docetaxel, nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, portatori della mutazione KRAS G12C e già trattati in precedenza, nello studio di fase 3 CodeBreaK 200. È stato dunque centrato l’endpoint primario del trial, i  cui risultati sono appena stati presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Parigi.

Il trattamento con sotorasib, infatti, ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 34% rispetto alla chemioterapia standard di seconda linea (HR 0,66; IC al 95% 0,51-0,86; P = 0,002). Nello specifico, nel braccio trattato con sotorasib la mediana di PFS è risultata di 5,6 mesi, rispetto a 4,5 mesi con docetaxel, ha riferito Melissa Johnson, del Sarah Cannon Research Institute presso il Tennessee Oncology di Nashville, nonché prima firmataria della ricerca, durante la presentazione dei risultati.

Inoltre, il trattamento con sotorasib ha aumentato il tasso di risposta complessivo (ORR) rispetto a docetaxel. Tuttavia, il nuovo farmaco non ha migliorato rispetto a docetaxel la sopravvivenza globale (OS) che era un endpoint secondario, anche se lo studio non era dimensionato per rilevare differenze di queto endpoint.

«Lo studio di fase 3 CodeBreak 200 conferma i dati riscontrati nel precedente studio di fase 2, situazione che nella storia della ricerca non sempre accade», commenta Silvia Novello, Responsabile Oncologia Toracica, Dipartimento di Oncologia Azienda ospedaliera universitaria San Luigi, Università di Torino e presidente di WALCE Onlus (Women Against Lung Cancer in Europe). «Un trial importante che, in oltre 300 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule e la mutazione di KRAS G12C, ha raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della sopravvivenza libera da progressione, risultato statisticamente superiore con sotorasib rispetto a docetaxel, attuale standard di cura».

«Oggi, anche per questi pazienti vi è la possibilità di accedere alla medicina di precisione con un trattamento mirato.  È, tuttavia, fondamentale a tal proposito un adeguato screening per avere informazioni sul profilo molecolare del tumore. Dalla biopsia ai risultati dei test molecolari può passare del tempo, ma se da un lato questa attesa può essere psicologicamente impegnativa per i pazienti e i caregiver, si tratta di un investimento fondamentale per costruire il miglior piano di cura possibile. In 4 casi su 10 i pazienti possono accedere a terapie mirate che migliorano la qualità e il tempo di vita», ha aggiunto la Professoressa.

«I dati di PFS e ORR su sotorasib non sono impressionanti e sono di impatto modesto,; tuttavia, per pazienti con carcinoma del  polmone non a piccolo cellule avanzato/metastatico che hanno già effettuato uno o due trattamenti, la possibilità di ricevere un farmaco orale, con cui si ottengono una PFS e un ORR superiori, con un profilo di sicurezza più favorevole rispetto allo standard of care, rappresentato da docetaxel, che si somministra per via endovenosa, rappresenta un miglioramento significativo e clinicamente rilevante» , ha commentato il portavoce dell’ESMO Antonio Passaro, dell’istituto Europeo di Oncologia (IEO)di Milano. Riguardo all’assenza di beneficio di OS, Passaro ha osservato come il protocollo consentisse un crossover da docetaxel a sotorasib nei pazienti del braccio trattato con la chemioterapia che andavano in progressione, il che ha certamente limitato le informazioni su questo importante endpoint.

Sotorasib già approvato nella Ue
Sotorasib è stato approvato nel maggio 2021 negli Stati Uniti e nel gennaio 2022 nell’Unione Europea come primo trattamento per pazienti adulti affetti da un tumore del polmone non a piccole cellule portatori della mutazione KRAS G12C e già sottoposti ad almeno una terapia sistemica precedente, sulla base dei risultati dello studio di fase 2 CodeBreaK 100 (NCT03600883).

In quello studio, il trattamento con sotorasib ha prodotto un ORR del 36% (IC al 95% 28%-45%) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS G12C-mutato e progredito dopo il trattamento con immunoterapia e/o la chemioterapia.

Da notare che lo studio CodeBreaK 100 era un trial in aperto, che non prevedeva un confronto attivo. Lo studio CodeBreaK 200 è, invece, il primo studio di fase 3 su sotorasib con un comparator attivo e segna anche il primo successo di un inibitore di KRAS in uno studio clinico randomizzato.

Lo studio CodeBreaK 200
Lo studio CodeBreaK 200 (NCT04303780) è un trial multicentrico internazionale in cui sotorasib è stato confrontato con docetaxel in un campione di 345 pazienti di almeno 18 anni, con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato e non resecabile o metastatico KRAS G12C-mutato.

La maggior parte dei partecipanti era di sesso femminile e l'età mediana era di 64 anni. Inoltre, tutti i pazienti erano già stati sottoposti ad almeno una precedente linea di trattamento (45% con una linea, 38-40% con due linee) con una doppietta chemioterapica a base di platino e un inibitore dei checkpoint immunitari. Secondo il protocollo, i pazienti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1.

Infine, oltre il 70% dei partecipanti è stato arruolato in Europa e il 12% in Nord America; un terzo dei pazienti aveva una storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale, che rappresentava un fattore di stratificazione, e circa due terzi avevano livelli di espressione di PD-L1 pari o superiori all'1%.

I criteri di esclusione chiave comprendevano la presenza di metastasi cerebrali attive, un infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti il primo giorno di trattamento nello studio o una malattia del tratto gastrointestinale che causava l'impossibilità di assumere farmaci per via orale.

I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con sotorasib 960 mg per via orale una volta al giorno (171 pazienti) o docetaxel endovena 75 mg/m2 ogni 3 settimane (174 pazienti). Nei pazienti del braccio docetaxel che mostravano una progressione della malattia era ammesso il crossover a sotorasib.

Oltre alla PFS, che era l’endpoint primario, gli autori hanno valutato come endpoint secondari l’OS, l'ORR, la durata della risposta, il tempo di risposta, il tasso di controllo della malattia, gli outcome riportati dai pazienti (PRO), la qualità della vita e la sicurezza.

Centrato l’endpoint primario, ma non il miglioramento dell’OS
A 12 mesi, i tassi di PFS sono risultati del 24,8% con sotorasib rispetto al 10,1% con docetaxel, inoltre il beneficio di sotorasib è stato osservato anche nei vari sottogruppi prespecificati, ha riferito la Johnson.

Anche i tassi di risposta sono risultati significativamente più alti con sotorasib (28% contro 13%, P < 0,001) e una maggiore percentuale di pazienti trattati con questo farmaco mirato ha ottenuto il controllo della malattia (83% contro 60%).

Tuttavia, questi risultati significativi non sono stati corroborati dai dati di OS. Infatti, con un follow-up mediano di quasi 18 mesi, la mediana di OS non è risultata diversa tra il braccio sotorasib e quello trattato con la chemioterapia (10,6 contro 11,3 mesi, rispettivamente; HR 1,01; IC al 95% 0,77-1,33). La ricercatrice, a tal proposito, ha sottolineato che circa un terzo dei pazienti nel braccio docetaxel è passato a sotorasib o ha ricevuto un altro inibitore di KRAS dopo la progressione della malattia e questo potrebbe aver contribuito all’assenza di differenza fra i due bracci relativamente a questo endpoint.

«Non è quello che speravamo», ha dichiarato Natasha Leighl, del Princess Margaret Cancer Centre di Toronto, intervenuta in qualità di discussant, chiedendosi se la mancanza di un beneficio di OS di sotorasib possa essere spiegata solo dall’alta percentuale di crossover. Tuttavia, l’esperta ha anche rimarcato che le differenze nella qualità di vita tra i due bracci di trattamento sono evidenti. «Sebbene la qualità della vita non sia migliorata con sotorasib, non è nemmeno peggiorata, mentre si è deteriorata molto rapidamente nei pazienti trattati con docetaxel», ha osservato la Leighl.

I dati di sicurezza
Sul fronte della sicurezza, gli eventi avversi correlati al trattamento con sotorasib più comuni sono stati diarrea (33,7%), nausea (14,2%), diminuzione dell'appetito (10,7%) e aumento delle transaminasi (10,1%). Eventi avversi di grado ≥ 3 si sono verificati nel 33,1% dei pazienti trattati con sotorasib (i più frequenti innalzamento delle transaminasi e diarrea) e nel 40,4% di quelli del braccio docetaxel, mentre reazioni avverse serie si sono verificate rispettivamente nel 10,7% e 22,5% dei pazienti.

Gli eventi avversi correlati al trattamento che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati più frequenti con sotorasib (35,5% contro 15,2%), mentre quelli che hanno richiesto una riduzione del dosaggio (15,4% contro 26,5%) o l'interruzione del trattamento (9,5% contro 11,3%) sono stati più frequenti con la chemioterapia.

La Johnson ha concluso che sotorasib è ben tollerato e gli outcome riferiti dai pazienti sono stati significativamente migliori con sotorasib rispetto a docetaxel. «Questi risultati supportano il ruolo di sotorasib come nuovo standard di seconda linea nel trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule portatori della mutazione KRAS G12C».

Durante la discussione la Leighl ha sottolineato che «Occorre essere molto proattivi nel gestire la diarrea e anche nel monitorare e gestire l’innalzamento delle transaminasi». L’esperta ha anche aggiunto che, sebbene lo studio sia stato limitato ai pazienti con un performance status pari a 0 o 1, il trattamento con sotorasib sarebbe probabilmente applicabile anche a pazienti con un performance status pari a 2 o addirittura 3.

Prospettive future
Lo sviluppo di sotorasib non si ferma con lo studio CodeBreaK 200. Infatti, il farmaco è oggetto di studio in altri trial clinici, tra cui lo studio di fase 1/2 CodeBreaK 101 (NCT04185883), in cui lo si sta valutando da solo e in combinazione con vari agenti in pazienti con tumori solidi che presentano la mutazione KRAS G12C.

Nello studio di fase 2 CodeBreaK 201 (NCT04933695), invece, si stanno valutando due diverse dosi di sotorasib orale come trattamento di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS G12C mutato in stadio IV.

Bibliografia
Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S808-S869. 10.1016/annonc/annonc1089. Link