Tumore del polmone non a piccole cellule metastatico, l'anti-TIGIT tiragolumab centra gli endpoint in fase 2. #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, il trattamento di prima linea con il farmaco sperimentale anti-TIGIT tiragolumab in combinazione con l'inibitore di PD-L1 atezolizumab si è dimostrato più efficace rispetto alla monoterapia con atezolizumab, nello studio randomizzato di fase 2 CITYSCAPE. I risultati dello studio sono stati presentati di recente al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), quest'anno svoltosi in modalità a distanza per via della pandemia di coronavirus.

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, il trattamento di prima linea con il farmaco sperimentale anti-TIGIT tiragolumab in combinazione con l'inibitore di PD-L1 atezolizumab si è dimostrato più efficace rispetto alla monoterapia con atezolizumab, nello studio randomizzato di fase 2 CITYSCAPE. I risultati dello studio sono stati presentati di recente al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), quest’anno svoltosi in modalità a distanza per via della pandemia di coronavirus.

Il tasso di risposta è risultato quasi raddoppiato nel gruppo di pazienti trattato con la combinazione rispetto a quello trattato con il solo atezolizumab. Inoltre, il trattamento con i due farmaci si è associato a una riduzione del 43% del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto alla monoterapia.

«Nella popolazione di pazienti intention-to treatt (TT], tiragolumab e atezolizumab somministrati in combinazione, hanno mostrato miglioramenti clinicamente significativi nel tasso di risposta obiettiva e nella sopravvivenza libera da progressione rispetto al placebo più atezolizumab» ha affermato Melissa Johnson, direttore associato del Lung Cancer Research presso il Sarah Cannon Research Institute di Nashville, Tennessee. «Con un follow-up più lungo, il beneficio del trattamento con tiragolumab e atezolizumab è rimasto coerente con il risultato dell’analisi primaria, con un miglioramento di maggiore entità nel sottogruppo con un Tumor Proportion Score di PD-L1 del 50% e oltre».

«L'attività e la sicurezza osservate di tiragolumab più atezolizumab dovranno ora essere confermate in uno studio di fase 3, già in corso, chiamato SKYSCRAPER-01 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non trattatati in precedenza, con un TPS di PD-L1 del 50% e oltre» ha aggiunto la Johnson.

Il meccanismo di azione di tiragolumab
Tiragolumab è un nuovo anticorpo monoclonale pienamente umanizzato che lega la proteina TIGIT, espressa su diversi tipi di cellule immunitarie, tra cui le cellule T e le cellule natural killer (NK). Legandosi a TIGIT, il farmaco ne impedisce l’interazione con un’altra proteina chiamata recettore del poliovirus (PVR o CD155) che può sopprimere la risposta immunitaria dell’organismo. Il blocco di TIGIT e PD-L1 può consentire la riattivazione delle cellule T e migliorare l’attività antitumorale delle cellule NK. In sostanza, nello studio è stato valutato l’effetto di una duplice azione sul sistema immunitario, che è sembrata efficace.

Lo studio CITYSCAPE
CITYSCAPE (NCT03563716) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, a due bracci, che ha coinvolto 135 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, localmente avanzato non resecabile o metastatico, PD-L1 positivo, naïve alla chemioterapia, con istologia squamosa o non squamosa.

I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con di atezolizumab ev 1200 mg più tiragolumab ev 600 mg oppure un placebo, in cicli di 3 settimane, fino alla progressione della malattia o alla perdita del beneficio clinico, e sono stati stratificati in base allo stato di PD-L1 (TPS ≥ 50% o TPS 1%-49%), all'istologia e all'anamnesi relativa al consumo di tabacco.

Gli endpoint primari dello studio erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutati dagli sperimentatori, mentre gli endpoint secondari erano la durata della risposta, la sopravvivenza globale (OS), gli outcome riportati dai pazienti (PRO) e la sicurezza.

I pazienti potevano essere inclusi nello studio se avevano un performance staus ECOG di 0 o 1, non erano stati sottoposti a nessuna terapia sistemica precedente per la malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica, esprimevano PD-L1 e avevano un’adeguata funzione d’organo ed ematologica. Erano, invece, criteri di esclusione la presenza di mutazioni sensibilizzanti del gene EGFR o fusioni del gene ALK, di metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche, non trattate o in progressione attiva, o l’aver avuto tumori maligni nei 5 anni precedenti la randomizzazione.

Le caratteristiche di base dei partecipanti erano in genere bilanciate nei due bracci, e la maggior parte era di sesso maschile (58% nel braccio trattato con la combinazione e 71% in quello trattato con il solo atezolizumab) e bianco (rispettivamente 63% contro 59%); inoltre, più della metà dei pazienti in entrambi i bracci avevano un TPS PD-L1 compreso fra l'1% e il 49% (57% in ciascun braccio) e un tumore con istologia non squamosa (60% e 59%, rispettivamente).

Aggiunta di tiragolumab migliora tasso di risposta e PFS
Nella popolazione ITT dello studio e nell’analisi primaria, l'ORR è risultato del 31,3% nel braccio trattato con tiragolumab più atezolizumab contro 16,2% in quello trattato con il solo atezolizumab.

Inoltre, la combinazione dei due agenti si è associata a una riduzione del 43% del rischio di peggioramento della malattia o decesso (HR stratificato 0,57; IC al 95% 0,37-0,90), con una PFS mediana di 5,4 mesi, rispetto ai 3,6 mesi per il solo atezolizumab.

Con un follow-up aggiuntivo di 6 mesi, l'ORR è risultato pari al 37,3% per il braccio tiragolumab più atezolizumab, contro 20,6% per il braccio trattato con il solo atezolizumab, mentre la PFS mediana è risultata rispettivamente di 5,6 mesi e 3,9 mesi (HR stratificato 0,58; IC al 95% 0,38-0,89).

Beneficio maggiore con espressione di PD-L1 ≥ 50%
In un'analisi esplorativa condotta sui 58 pazienti con livelli elevati di espressione di PD-L1 (TPS ≥ 50%), l'ORR è risultata del 66% con la combinazione dei farmaci contro il 24% con il solo atezolizumab e la combinazione tiragolumab più atezolizumab è risultata associata a una riduzione del 70% del rischio di progressione della malattia o decesso (HR stratificato 0,30; IC al 95% 0,15-0,61). con una PFS mediana non ancora raggiunta in questo gruppo, rispetto a 4,1 mesi nel gruppo di controllo. Gli ORR corrispondenti sono risultati del 66% e 24%.

Nell'analisi esplorativa sui 77 pazienti con espressione di PD-L1 in base al TPS compresa fra l’1% e il 49%, il trattamento con tiragolumab più atezolizumab ha portato a un miglioramento numerico, ma non statisticamente significativo, della PFS mediana (4,0 contro 3,6 mesi; HR non stratificato 0,89; IC al 95% 0,53-1,49) e l'ORR è risultato simile in entrambi i gruppi: 16% con tiragolumab più atezolizumab e 18% con il solo atezolizumab.

I risultati di sicurezza
L’aggiunta di tiragolumab ad atezolizumab è risultata ben tollerata.

Effetti avversi di qualsiasi natura si sono verificati nel 99% dei pazienti del braccio trattato con tiragolumab e nel 96% di quelli del braccio placebo, mentre gli eventi avversi di grado 3 o superiore hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 48% contro 44%.

I pazienti che hanno dovuto interrompere la terapia a causa di eventi avversi sono stati il 10% nel braccio sperimentale contro il 9% nel braccio di controllo, mentre quelli che hanno richiesto modifiche di dosaggio sono stati rispettivamente il 40% contro 28%.

Gli eventi avversi immunomediati sono stati più frequenti nel braccio trattato con la combinazione dei due agenti, con un’incidenza del 69% contro il 47% nel braccio assegnato al solo atezolizumab. Le tossicità immuno-mediate più comuni nel braccio trattato con tiragolumab sono state eruzione cutanea, reazioni legate all'infusione, pancreatite, ipotiroidismo, ipertiroidismo e colite.

I prossimi passi
Roche, l’azienda che sta sviluppando tiragolumab, ha recentemente avviato gli studi di fase 3 SKYSCRAPER-01 e SKYSCRAPER-02 per valutare la combinazione di tiragolumab e atezolizumab in pazienti affetti da alcuni tipi di tumore dei polmoni.

In particolare, lo studio SKYSCRAPER-01 (NCT04294810) sta attualmente arruolando pazienti e confrontando la combinazione rispetto al solo atezolizumab in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato non resecabile o metastatico, selezionati in base all’espressione di PD-L1. Nello studio SKYSCRAPER-02 (NCT04256421), invece, si sta valutando atezolizumab più carboplatino o etoposide, con o senza l’aggiunta di tiragolumab, in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso, non trattato in precedenza.

Tiragolumab è in fase di valutazione anche in altri tumori solidi, così come in alcuni tumori ematologici.


Rodriguez-Abreu, et al. Primary analysis of a randomized, double-blind, phase II study of the anti-TIGIT antibody tiragolumab (tira) plus atezolizumab (atezo) versus placebo plus atezo as first-line (1L) treatment in patients with PD-L1-selected NSCLC (CITYSCAPE). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9503).
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