Oncologia ed Ematologia

Tumore del polmone non a piccole cellule operabile, risposte migliori combinando durvalumab con altri agenti. #AACR22.

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale resecabile, una terapia neoadiuvante con durvalumab combinato con l'anticorpo monoclonale anti-CD73 oleclumab oppure l'anti-NKG2A monalizumab o l'oligonucleotide antisenso anti-STAT3 danvatirsen si associa a tassi di risposta patologica maggiore (MPR) superiori rispetto al solo durvalumab. È quanto emerge dallo studio di fase 2 NeoCOAST (NCT03794544), presentato di recente al congresso annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR), a New Orleans.

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio iniziale resecabile, una terapia neoadiuvante con durvalumab combinato con l’anticorpo monoclonale anti-CD73 oleclumab oppure l’anti-NKG2A monalizumab o l'oligonucleotide antisenso anti-STAT3 danvatirsen si associa a tassi di risposta patologica maggiore (MPR) superiori rispetto al solo durvalumab. È quanto emerge dallo studio di fase 2 NeoCOAST (NCT03794544), presentato di recente al congresso annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR), a New Orleans.

In particolare, nei bracci di trattamento durvalumab più oleclumab e durvalumab più monalizumab, il valore della MPR è risultato correlato con l'espressione di PD-L1 del tumore al basale.

I presupposti dello studio
Lo studio NeoCOAST basa il suo razionale principalmente sui risultati di due studi precedenti: lo studio di fase 3 CheckMate-816 (NCT02998528) e lo studio di fase 2 COAST (NCT03822351).

«Nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule resecabile, con la terapia neoadiuvante con gli inibitori di PD-1 e PD-L1 si ottengono risposte patologiche sia in monoterapia sia in combinazione con il blocco di CTLA-4. Nello studio di fase 3 Checkmate 816, nivolumab combinato con la chemioterapia ha migliorato le risposte patologiche complete e la sopravvivenza libera da eventi rispetto alla sola chemioterapia in questi pazienti», ha spiegato Tina Cascone, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.

«Nello studio di fase 2 COAST, le combinazioni di durvalumab più l'anti-CD73 oleclumab o l'anticorpo monoclonale anti-NKG2A monalizumab hanno prodotto un ulteriore beneficio clinico rispetto al solo durvalumab nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio III non operabile che non presentavano progressione della malattia dopo la chemioradioterapia», ha aggiunto l’autrice.

Lo studio NeoCOAST
Nel trial NeoCOAST, un trial multicentrico globale, randomizzato, in aperto, sono stati inclusi 84 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule resecabile, in stadio da I a IIIA, che avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1, un'adeguata funzione d’organo e del midollo osseo e che non avevano ricevuto una precedente terapia sistemica.

Dopo essere stati stratificati in base al coinvolgimento o meno dei linfonodi, sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1:1 al trattamento con uno dei seguenti regimi: durvalumab in monoterapia ogni 4 settimane (Q4W) oppure durvalumab Q4W con oleclumab Q2W o durvalumab Q4W con monalizumab Q2W o durvalumab Q4W con danvatirsen QW, ciascuno per un ciclo di 28 giorni, seguito dalla chirurgia.

Dopo la terapia sistemica, sulla base del protocollo dello studio i pazienti sono stati sottoposti a resezione chirurgica ne periodo compreso fra il 19° e il 42° giorno. Il follow-up è proseguito fino al giorno 105.

Gli endpoint primari dello studio includevano il tasso di MPR, valutato dallo sperimentatore, mentre gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta patologica completa (pCR), la sicurezza e la tollerabilità oltre all’esecuzione dell'intervento chirurgico pianificato. Nello studio sono stati anche valutati come endpoint esplorativi i biomarcatori tumorali, nel sangue e nel microbioma fecale, nonché il tasso di risposta globale (ORR) secondo RECIST v1.1.

Caratteristiche dei pazienti
Degli 84 pazienti randomizzati tra marzo 2019 e settembre 2020, 83 hanno ricevuto un trattamento. Hanno completato il trattamento 26 pazienti su 27 trattati con il solo durvalumab, dei quali 24 sono stati sottoposti alla chirurgia. Nel braccio durvalumab più oleclumab, hanno completato il trattamento 20 pazienti su 21, di cui 18 sono stati operati. Nel braccio durvalumab più monalizumab, i pazienti che hanno completato il trattamento sono stati 19 su 20 e 18 sono stati sottoposti alla resezione del tumore. Infine, dei 16 pazienti nel braccio durvalumab più danvatirsen, 15 hanno completato il trattamento e 14 sono stati operati.

La popolazione dello studio aveva un'età compresa tra 51 e 87 anni, più del 50% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento era di sesso maschile maschi, oltre l'80% dei pazienti in ogni braccio era bianco, mentre la seconda razza più rappresentata era quella dei neri o degli afroamericani.

«Le caratteristiche demografiche complessive erano ben bilanciate tra i bracci» ha osservato la Cascone. «C'era una percentuale leggermente più alta di pazienti con istologia adenocarcinoma nel braccio trattato con il solo durvalumab e nel braccio trattato con durvalumab più oleclumab. a proporzione dei fumatori o ex-fumatori era di poco più alta nei bracci trattati con le combinazioni rispetto al braccio trattato con la monoterapia».

Inoltre, ha aggiunto l’autrice, si sono registrate alcune differenze nella distribuzione dei diversi stadi tra i bracci, dovute alla piccola dimensione complessiva del campione in ciascun braccio. «Nel braccio durvalumab più monalizumab c'era un numero leggermente più alto di pazienti con malattia in stadio I e III rispetto ai bracci durvalumab più oleclumab e durvalumab più danvatirsen. Nel braccio trattato con il solo durvalumab i pazienti con malattia in stadio III erano meno del 10%. Tuttavia, nonostante queste differenze, la proporzione di pazienti con coinvolgimento linfonodale era complessivamente ben bilanciata tra i bracci», ha specificato la Cascone.

I risultati dello studio
Nella popolazione Intention-To-Treat (ITT), i tassi di MPR e pCR osservati con il solo durvalumab sono risultati simili a quelli pubblicati in letteratura ottenuti con altri anticorpi anti-PD-1/PD-L1, che per la MPR vanno dal 6,7% al 45% e per la pCR dallo 0% al 16,2%. Tra i bracci di trattamento sperimentale non c'è stata alcuna differenza di pCR né c'è stata una differenza nei tassi di ORR.

I pazienti trattati con durvalumab in monoterapia hanno ottenuto un tasso di MPR dell'11,1%, una pCR del 3,7% e un ORR del 7,4% (tutte risposte parziali); l'81,5% dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia, il 3,7% è andato in progressione e un altro 3,7% non è risultato valutabile per la risposta.

Nei pazienti trattati con durvalumab più oleclumab, il tasso di MPR è stato del 19,0%, quello di pCR del 9,5% e l’ORR è risultato del 4,8% (tutte risposte parziali); l'81,0% dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia e il 14,3% è andato in progressione.

Il braccio trattato con durvalumab più monalizumab ha ottenuto un tasso di MPR del 30,0% e una pCR del 10,0%, mentre l’ORR è risultato del 15,0% (tutte risposte parziali); il 75,0% dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia, il 5% è andato in progressione e il restante 5,0% è risultato non valutabile per la risposta.

Infine, nel braccio trattato con durvalumab più danvatirsen, il tasso di MPR è risultato del 31,3%, quello di pCR del 12,5% e l’ORR del 6,3% (tutte risposte parziali); l’87,5% dei pazienti ha ottenuto una stabilizzazione della malattia e il 6,3% è andato in progressione.

Profilo di sicurezza di durvalumab confermato
Il profilo di sicurezza del solo durvalumab è risultato simile a quello riportato nei precedenti trial, ha riferito la Cascone, e non sono stati identificati nuovi segnali inerenti alla sicurezza con nessuna delle combinazioni contenenti durvalumab.

L’incidenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento di qualsiasi grado è risultata del 69,2% nei pazienti trattati con durvalumab in monoterapia, 90,5% nei pazienti del braccio durvalumab/oleclumab, 75,0% in quelli del braccio durvalumab/monalizumab e 81,3% nel braccio durvalumab/danvatirsen, mentre l’incidenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento di grado 3 o superiore è risultata rispettivamente del 19,2%, 14,3%, 10,0% e 31,3%.

Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati rari, ha aggiunto l’autrice, e hanno avuto un’incidenza rispettivamente del 3,8%, 4,8%, 0% e 6,3%.

Nella popolazione as-treated più del 90% dei pazienti ha completato l'intervento chirurgico senza alcun ritardo significativo rispetto a quanto programmato e 72 pazienti lo hanno completato entro 42 giorni. Nei sette pazienti che non hanno potuto completare l'intervento, la causa è stata in cinque casi la progressione della malattia, in uno una polmonite severa, mentre un paziente è stato perso al follow-up.

Analisi sui biomarker tumorali ed ematici 
Le analisi del profilo trascrittomico sono in corso, tuttavia, al congresso sono stati presentati dati sui biomarcatori tumorali ed ematici. I dati hanno mostrato un alto livello di espressione di CD73 con un minor numero di cellule tumorali vitali al momento della chirurgia nel braccio trattato con durvalumab più oleclumab e una diminuzione del livello di espressione di CD73 nel braccio assegnato a durvalumab più oleclumab, ma non negli altri bracci di trattamento.

Inoltre, nel braccio durvalumab più oleclumab è stato osservato un aumento della densità di cellule NKG2A-positive nel centro del tumore, un riscontro che, secondo la Cascone, suggerisce una maggiore infiltrazione di cellule effettrici nel microambiente tumorale durante il trattamento.

Nel braccio durvalumab più monalizumab, invece, è stato registrato un aumento delle chemochine CXCL9 e CXCL11 durante il trattamento. Per entrambe le chemochine si sono osservati livelli notevolmente aumentati a livello del sangue periferico.

I risultati dello studio, ha concluso la Cascone, sembrano suggerire che l'inibizione combinata di diversi pathway immunitari possa essere superiore all'impiego di un solo inibitore dei checkpoint immunitari. «L'uso di un disegno di studio neoadiuvante con endpoint surrogati facilita la rapida generazione di dati clinici e traslazionali che possono fornire informazioni per studi di nuova generazione, nei quali si valuteranno strategie innovative basate sull'immunoterapia per i nostri pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule resecabile».

Bibliografia
T. Cascone, et al. NeoCOAST: open-label, randomized, phase 2, multidrug platform study of neoadjuvant durvalumab alone or combined with novel agents in patients (pts) with resectable, early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC). AACR 2022; abstract CT011. Link