Oncologia ed Ematologia

Tumore del polmone non a piccole cellule, risultati promettenti aggiungendo eftilagimod alfa a pembrolizumab in prima linea

L'aggiunta di eftilagimod alfa all'anti-PD-1 pembrolizumab ha prodotto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 40% in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non selezionati in base all'espressione di PD-L1, nello studio di fase 2 TACTI-002, di cui sono stati presentati i risultati di un'analisi ad interim durante il congresso annuale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), a Boston.

L'aggiunta di eftilagimod alfa all’anti-PD-1 pembrolizumab ha prodotto un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 40% in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non selezionati in base all’espressione di PD-L1, nello studio di fase 2 TACTI-002, di cui sono stati presentati i risultati di un’analisi ad interim durante il congresso annuale della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), a Boston.

Eftilagimod alfa
Eftilagimod alfa è un agonista solubile della proteina codificata dal gene LAG-3 che si lega a un sottoinsieme delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe II, facilitando l'attivazione delle cellule presentanti l'antigene (APC) e il reclutamento e l'attivazione delle cellule T CD4 e CD8.

Stimolando le cellule presentanti l'antigene con eftilagimod alfa, i ricercatori sperano di reclutare più cellule T come parte della risposta antitumorale dell’organismo a pembrolizumab.

Questo approccio di combinazione, ha spiegato Wade T. Iams, della divisione di ematologia/oncologia del Vanderbilt University Medical Center di Nashville (Tennessee), mira a ottenere risultati migliori rispetto all'utilizzo di pembrolizumab da solo, soprattutto nei pazienti che esprimono livelli più bassi di PD-L1.

«Eftilagimod alfa utilizza un nuovo meccanismo per colpire LAG-3 che si traduce nel priming delle cellule presentanti l'antigene a monte dell'uccisione citotossica da pate delle cellule T», ha detto Iams durante la sua presentazione. «La combinazione di pembrolizumab e della citotossicità associata al priming delle cellule presentanti l'antigene può aumentare l'efficacia antitumorale del solo pembrolizumab».

Lo studio TACTI-002
Nello studio TACTI-002, i pazienti sono stati trattati con eftilagimod alfa per via sottocutanea alla dose di 30 mg una volta ogni 2 settimane per otto cicli, della durata di 3 settimane ciascuno, e successivamente con eftilagimod alfa 30 mg una volta ogni 3 settimane in associazione con pembrolizumab ev 200 mg per nove cicli, seguiti da pembrolizumab 200 mg una volta ogni 3 settimane per 16 cicli.

L’endpoint primario dello studio era l'ORR secondo i criteri iRECIST, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’ORR secondo i criteri RECIST 1.1, l’ORR valutato da revisori indipendenti in cieco in modo centralizzato, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la tollerabilità.

Obiettivo dei ricercatori, ha spiegato Iams, era quello di raggiugere un ORR del 35%.

Analisi su 114 pazienti
Al congresso della SITC, il gruppo di Imas ha riportato i risultati relativi a una coorte di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule non resecabile o metastatico, non trattato in precedenza.

L'analisi ha riguardato 114 pazienti non selezionati in base all’espressione di PD-L1, arruolati tra marzo 2019 e novembre 2021. L’età mediana del campione era di 67 anni (range: 44-85) e il 74% dei pazienti era di sesso maschile.

Tra i pazienti, 40 (il 35,1%) avevano un carcinoma a cellule squamose e 72 (63,2%) un carcinoma a cellule non squamose. Quasi tutti (il 99,1%) avevano una malattia metastatica e il 94,7% era stato o era tuttora fumatore. Inoltre, circa il 75% dei pazienti aveva un Tumor Proportion Score di PD-L1 inferiore al 50%.

Ogni paziente ha avuto un follow-up minimo di almeno 7 mesi.

Centrato l’endpoint primario
Lo studio ha centrato l’endpoint primario, mostrando un ORR del 40,4% (IC al 95% 31,3-50) nella popolazione Intent-To-Treat (ITT). Un paziente (lo 0,9%) ha avuto una risposta completa alla terapia, mentre quarantacinque (il 39,5%) hanno avuto una risposta parziale e 37 (32,5%) una stabilizzazione della malattia.

Gli ORR sono apparsi simili quando valutati secondo i criteri RECIST 1.1 (38,6%; IC al 95%,29,6-48,2) e secondo la revisione indipendente in cieco (43,6%; IC al 95% 33,7-53,8).

Le risposte alla terapia si sono osservate in tutti i sottogruppi di pazienti stratificati in base all’espressione di PD-L1, con un aumento graduale dei tassi di risposta al crescere dei  livelli di espressione del biomarcatore.

La durata mediana della risposta è risultata di 21,6 mesi (IC al 95% 17,3-30), mentre la PFS mediana di 6,6 mesi (IC al 95% 4,6-9,3), con un tasso di PFS a 6 mesi del 56,2%.

I dati sulla sicurezza
Riguardo alla sicurezza e tollerabilità del trattamento, circa un quarto dei pazienti ha avuto reazioni nel sito di iniezione di grado 1 o 2 a seguito della somministrazione di eftilagimod alfa, ha riferito Iams, mentre non si sono registrate reazioni infusionali di grado 3 o superiore.

Gli eventi avversi correlati al trattamento più comuni sono stati il prurito (20,2%), l’astenia (19,3%) e il rash (13,2%).

Tre pazienti sono deceduti durante lo studio e i ricercatori non hanno potuto escludere il trattamento con nessuno dei due farmaci in studio come concausa di morte.

In conclusione
L'aggiunta di eftilagimod alfa a pembrolizumab ha mostrato finora risultati incoraggianti in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule non trattati in precedenza e non candidabili al trattamento con farmaci a bersaglio molecolare, ha affermato Iams.

«Abbiamo riscontrato risposte profonde e durature in tutti i sottogruppi di pazienti suddivisi in base all’espressione di PD-L1», ha aggiunto l’autore. Inoltre, «Il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione nel nostro studio sono apparsi promettenti rispetto ai controlli storici, specialmente per i pazienti con tumori con poca o nessuna espressione di PD-L1».

La combinazione di eftilagimod alfa e pembrolizumab è risultata sicura e tollerabile, ha concluso Iams, aggiungendo che sono in corso studi in fase avanzata di sviluppo per valutare questa combinazione.

Bibliografia
W. Iams, et al. Combining the antigen-presenting cell activator eftilagimod alpha (soluble LAG-3) and pembrolizumab: efficacy results from the 1st line non-small cell lung cancer cohort of TACTI-002 (phase II). SITC 2022; abstract 1470. Link