Tumore del polmone, pembrolizumab in prima linea dimezza rischio di decesso e di progressione di malattia

I risultati degli studi KEYNOTE-024 e KEYNOTE-021 presentati oggi al 41° Congresso dell'ESMO confermano per la prima volta l'efficacia di pembrolizumab come prima linea di trattamento del tumore del polmone NSCLC, sia in monoterapia che in combinazione con la chemioterapia.

"Ricordatevi di questo giorno. E’ l’inizio di una nuova era nel trattamento del cancro del polmone" Lo ha detto Stefan Zimmermann, University Hospital di Losanna, ai giornalisti riuniti a Copenhagen per il congresso ESMO in occasione della presentazione dei nuovi dati sull’impiego di pembrolizumab come prima linea di trattamento del tumore NSCLC.

Pembrolizumab, nuova molecola immuno-oncologica che agisce come anti PD-1, negli studi KEYNOTE-024 e KEYNOTE-021 ha mostrato una maggiore efficacia, sia in monoterapia che in combinazione con la chemioterapia.

Pubblicato sul New England Journal of Medicine, lo studio KEYNOTE24 in un editoriale della celebre testata è stato definito "un nuovo standard di cura".

In particolare, lo studio KEYNOTE-024 ha coinvolto 305 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in fase avanzata (con espressione della proteina PD-L1 sulle cellule tumorali superiore o uguale al 50%) e ha evidenziato una sopravvivenza libera da progressione di 10,3 mesi nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto a 6 mesi con la chemioterapia e una sopravvivenza globale a 6 mesi dell’80,2% rispetto al 72,4%.

Sulla base dei dati KEYNOYE-024, nel mese di settembre 2016, l’Fda ha concesso al farmaco la priority review per la domanda di registrazione come terapia di prima linea in pazienti con NSCLC e positivo alla proteina PD-L1-1. Il prossimo 24 dicembre, l'agenzia americana prenderà una decisione definitiva sulla domanda di registrazione.

Lo studio ha analizzato i dati di 1934 pazienti con tumore NSCLC di cui 1.653 avevano reperti tissutali  adeguato ai test. Nel complesso, il 30,2% dei campioni ha espresso PD-L1 su ≥50% delle cellule valutato mediante immunoistochimica. Sono stati esclusi i pazienti con EGFR o tumori ALK-positivi.

"Il nuovo algoritmo di trattamento dovrebbe prevedere l’effettuazione immediata dei test per l'espressione di PD-L1 per identificare i pazienti che beneficeranno di un trattamento di prima linea con pembrolizumab", ha detto Reck. "Questo sarà il trial di riferimento per il 30% dei pazienti con NSCLC avanzato, con elevata espressione di PD-L1. "

Di quelli che hanno soddisfatto i requisiti di espressione del PD-L1, 305 sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab (n = 154) o la chemioterapia (n = 151), che più comunemente ha incluso carboplatino più pemetrexed (n = 67). Nel braccio di chemioterapia, 46 pazienti hanno continuato a ricevere la terapia di mantenimento con pemetrexed e un ulteriore 66 pazienti (43,7%) sono passati al braccio pembrolizumab dopo la progressione di malattia.

“Siamo di fronte a dati che non si limitano a una significatività solo statistica, ma implicano un impatto concreto nella pratica clinica quotidiana – afferma Silvia Novello, professore di Oncologia Medica all’Università di Torino -. Il 60-70% delle neoplasie polmonari è diagnosticato in fase avanzata di malattia. L’immuno-oncologia finora ha mostrato risultati positivi in seconda linea e prevalentemente nei pazienti con istologia squamosa. Ora queste armi dimostrano di essere efficaci in prima linea, quindi al momento della diagnosi, e anche nell’istologia non-squamosa, che rappresenta la grande maggioranza dei pazienti.

Il vantaggio per i pazienti è significativo perché, se rispondono a determinati requisiti, possono evitare la chemioterapia e aver accesso a farmaci innovativi caratterizzati da una tollerabilità migliore rispetto alla chemioterapia”.

Il tasso di risposte si è rivelato essere più alto nei pazienti trattati con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (44,8% vs 27,8%), la durata mediana della risposta con pembrolizumab è stata più lunga e gli eventi avversi di ogni grado meno frequenti.

“I dati - continua la professoressa Novello - sono impressionanti se si analizzano le curve di sopravvivenza riferite ai pazienti selezionati in base alla maggiore espressione di un biomarcatore, ossia la proteina PD-L1, sulle cellule tumorali”.
Lo studio di fase II KEYNOTE-021, coorte G, che ha reclutato 123 pazienti con tumore polmonare metastatico non-squamoso in prima linea, ha mostrato un raddoppiamento della risposta tumorale e una riduzione del rischio di progressione o di morte del 47% con pembrolizumab in combinazione a chemioterapia (carboplatino in associazione a pemetrexed) rispetto alla sola chemioterapia, indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1.

“Lo studio – sottolinea la prof.ssa Novello - ha raggiunto il suo obiettivo primario dimostrando un chiaro vantaggio in termini di risposta obiettiva. Anche sotto il profilo della tollerabilità, la combinazione con la chemioterapia non influisce in modo significativo sull’incidenza degli eventi avversi”.

Di fronte a questo cambio di paradigma, che vede oggi una concreta opportunità terapeutica nell’utilizzo di pembrolizumab in monoterapia in prima linea, è necessario considerare i biomarcatori quali potenziali strumenti per identificare in anticipo quei pazienti che possono maggiormente beneficiare dell’immunoterapia.

“Nel prossimo futuro – conclude la prof.ssa Novello - la collaborazione fra oncologi e anatomo-patologi, chiamati a indentificare questi parametri, diventerà ancora più importante. Il nostro obiettivo è aumentare la percentuale di pazienti in grado di rispondere alle terapie in funzione delle caratteristiche del tumore da cui sono colpiti”. I vantaggi in termini di risparmi per il sistema sono evidenti.

“Sarà infatti possibile in questo modo razionalizzare le risorse – conclude la prof.ssa Novello - perché potremo trattare con il farmaco giusto i pazienti selezionati in base alla espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali e continuare quindi il percorso nella medicina di precisione”.

1.Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. KEYNOTE-024: Pembrolizumab (pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥50%. Presented at: 2016 ESMO Congress; October 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark. Abstract LBA8.

2. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for  PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer [published online October 9, 2016]. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1606774.