Il New England Journal of Medicine ha appena pubblicato i risultati di uno studio clinico  in cui la molecola sperimentale LDK378 (ceritinib) ha dimostrato un tasso di risposta globale (ORR [overall response rate], inclusa la risposta completa [CR] e la risposta parziale [PR]) del 58% e una sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS [progression-free survival]) di sette mesi in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK+) in stadio avanzato che avevano ricevuto un dosaggio di LDK378 di 400 mg, o più, al giorno[1].

Lo studio ha valutato 114 pazienti con NSCLC ALK+ trattati con LDK378, sia pazienti che avevano sperimentato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con un inibitore di ALK comunemente prescritto, chiamato crizotinib, che quelli che non avevano ricevuto alcun precedente trattamento con un inibitore di ALK[1]. Questo studio fa parte del programma di studi clinici in corso condotto da Novartis in questa popolazione di pazienti.

“La maggioranza dei pazienti nello studio ha sperimentato una risposta clinica a LDK378. Inoltre, in pazienti che in precedenza avevano ricevuto crizotinib, sono state osservate risposte in lesioni non trattate del sistema nervoso centrale[1]”, ha affermato la responsabile della sperimentazione Alice T. Shaw, MD, PhD, del Centro Tumori del Massachusetts General Hospital di Boston. “Questi risultati sono importanti perché la maggior parte dei pazienti sperimenta, meno di un anno dopo l’inizio del trattamento con crizotinib, una recidiva della malattia, a fronte di opzioni di trattamento limitate”.

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule è il tipo di cancro ai polmoni più comune, responsabile dell’85-90% di tutti i casi, con il 2-7% di questi pazienti che presenta il riarrangiamento del gene ALK, che aumenta la crescita delle cellule tumorali[2], [3], [4], [5]. Attualmente esistono opzioni terapeutiche limitate per i pazienti con NSCLC ALK+, che tendono a essere non fumatori e più giovani rispetto ai pazienti con NSCLC che non sono ALK+[1], [6].

I risultati dello studio pubblicati sul NEJM hanno mostrato una PFS mediana di 7,0 mesi [IC 95%: 5,6-9,5 mesi] nei pazienti con NSCLC ALK+ trattati con LDK378 a dosi da 400 mg fino alla dose massima tollerata di 750 mg al giorno[1]. Lo studio ha anche riportato un ORR del 59% [IC 95%: 47-70%] nei pazienti che assumono LDK378 al dosaggio di 750 mg al giorno[1]. Le risposte osservate hanno dimostrato che LDK378 è attivo nei pazienti con NSCLC ALK+ in stadio avanzato, compresi quelli precedentemente trattati con crizotinib, con o senza nuove mutazioni nel gene ALK[1].

Gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea (82%), diarrea (75%), vomito (65%), affaticamento (47%) e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (35%)[1]. I dati preliminari tratti da questa pubblicazione sono stati presentati per la prima volta nel 2013 al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology[4]. Lo studio è tuttora in corso, e nuovi dati saranno presto disponibili.

“Questi dati registrativi pubblicati sul NEJM sono serviti da base per l’inoltro della nostra prima domanda regolatoria per LDK378”, ha dichiarato Alessandro Riva, presidente ad interim di Novartis Oncology e Global Head di Oncology Development and Medical Affairs. “Siamo lieti che la FDA abbia accettato la nostra richiesta, e attendiamo con grande interesse l’opportunità di collaborare con la FDA e con le autorità sanitarie di tutto il mondo per rendere accessibile il più rapidamente possibile questa importante opzione di trattamento ai pazienti che ne hanno bisogno”.

La FDA ha definito LDK378 una “Terapia Fortemente Innovativa” (Breakthrough Therapy), che consente di accelerare lo sviluppo e l’approvazione dei farmaci che trattano patologie gravi o potenzialmente letali se la terapia stessa ha dimostrato un sostanziale miglioramento rispetto alle  terapie disponibili di almeno un endpoint clinicamente significativo[7].

Attualmente sono in corso, in oltre 300 centri disseminati in più di 30 Paesi nel mondo, diverse sperimentazioni cliniche di primaria importanza per valutare il trattamento con LDK378. Al momento, due studi clinici di Fase II (identificatori di www.clinicaltrials.gov NCT01685060 e NCT01685138) hanno completato l’arruolamento e sono in corso di svolgimento. Inoltre, sono in corso anche due studi clinici di Fase III (identificatori di www.clinicaltrials.gov NCT01828099 e NCT01828112), che stanno reclutando attivamente soggetti in tutto il mondo per valutare ulteriormente LDK378 nei pazienti con NSCLC ALK+[8], [9], [10], [11].

Informazioni sullo studio
Lo studio di Fase I a braccio singolo ha investigato la dose massima tollerata, la sicurezza, la farmacocinetica e l’attività antitumorale preliminare di LDK378 in 130 pazienti, inclusi 122 pazienti con NSCLC ALK+[1]. Di 114 pazienti con NSCLC ALK+ trattati con LDK378 a dosi di 400 mg o più al giorno, 80 avevano sperimentato una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con crizotinib, mentre 34 pazienti con NSCLC ALK+ non avevano mai ricevuto crizotinib[1]. La dose massima tollerata osservata nel corso dello studio è stata di 750 mg al giorno[1].

La durata mediana della risposta dei 66 pazienti che hanno risposto, trattati con dosi di 400 mg o più al giorno, è stata di 8,2 mesi [IC 95%: 6,9-11,4 mesi]. In tutti i 114 pazienti con NSCLC ALK+ trattati con 400 mg o più al giorno, la PFS mediana è stata di 7,0 mesi [IC 95%: 5,6-9,5 mesi][1].

Nei 114 pazienti con NSCLC ALK+ trattati con LDK378 a 400 mg o più al giorno, l’ORR è stato del 58% [IC 95%: 48-67%] (1 CR e 65 PR), compresi sia i pazienti che avevano sperimentato una progressione della malattia durante o dopo la terapia con crizotinib (ORR 56% [IC 95%: 45-67%]) che quelli che non avevano mai ricevuto crizotinib (ORR 62% [IC 95%: 44-78%])[1].

Nei 78 pazienti con NSCLC ALK+ che hanno ricevuto LDK378 alla dose massima tollerata di 750 mg al giorno, l’ORR è stato del 59% [IC 95%: 47-70%] (46 PR), compresi sia coloro che avevano sperimentato una progressione della malattia durante o dopo la terapia con crizotinib (ORR 56% [IC 95%: 41-70%]) che quelli che non avevano mai ricevuto crizotinib (ORR 64% [IC 95%: 44-81%])[1].

Erano ammessi alla partecipazione allo studio anche i pazienti con metastasi asintomatiche, non trattate o trattate, del sistema nervoso centrale (SNC), e sono state osservate risposte in lesioni non trattate del SNC in pazienti precedentemente trattati con crizotinib[1].

Gli eventi avversi più frequenti sono stati nausea (82%), diarrea (75%), vomito (65%), affaticamento (47%) e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (35%). Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o 4 correlati al farmaco in studio sono stati: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (21%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (11%), diarrea (7%) e aumento dei livelli di lipasi (7%), tutti effetti che si sono dimostrati reversibili dopo la sospensione del trattamento. Sono stati osservati quattro casi di malattia polmonare interstiziale possibilmente correlata a LDK378; tutti si sono risolti sospendendo LDK378 e adottando trattamenti standard. È stato osservato un caso di prolungamento dell’intervallo QT corretto asintomatico di grado 3, possibilmente correlato a LDK378[1].

Sessantasei dei 130 pazienti (51%) hanno richiesto almeno una riduzione della dose, e in 8 dei 130 pazienti (6%) il farmaco in studio è stato interrotto in modo permanente a causa di un evento avverso. Al livello di dosaggio di 750 mg, 50 pazienti su 81 (62%) hanno richiesto almeno una riduzione della dose: 32 di questi casi si sono verificati durante il ciclo 3 o successivamente. Non si è verificato alcun decesso correlato al trattamento[1].

Informazioni su LDK378
Il profilo di sicurezza e di efficacia di LDK378 non è stato ancora stabilito, perché si tratta di un composto sperimentale. L’accesso a LDK378 è possibile solo attraverso studi clinici controllati. Questi studi sono stati progettati per valutare i potenziali rischi e benefici di questo composto. A causa dell’incertezza propria degli studi clinici, non vi è alcuna garanzia che LDK378 sarà disponibile commercialmente.

Riferimenti
1.    Shaw A, et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189-97.
2.    American Cancer Society. Lung Cancer – Non-Small Cell Detailed Guide. Available at: http://www.cancer.org/Cancer/LungCancer-Non-SmallCell/DetailedGuide/non-small-cell-lung-cancer-what-is-non-small-cell-lung-cancer. Accessed on October 11, 2013.
3.    National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Small Cell Lung Cancer. NCCN 2014 3:1-148.
4.    Shaw A, et al. Clinical Activity of the ALK Inhibitor LDK378 in Advanced, ALK-positive NSCLC. Abstract #8010. 2013 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, Chicago, IL, USA.
5.    National Cancer Institute. NCI Dictionary of Cancer Terms: ALK Gene. Available at: http://www.cancer.gov/dictionary?CdrID=721252. Accessed on October 11, 2013.
6.    Shaw A, et al. Targeting Anaplastic Lymphoma Kinase in Lung Cancer. Clin Cancer Res 2011;17:2081-2086.
7.    U.S. Food and Drug Administration. Frequently Asked Questions: Breakthrough Therapies. Available at:
http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Legislation/FederalFoodDrugandCosmeticActFDCAct/SignificantAmendmentstotheFDCAct/FDASIA/ucm341027.htm. Accessed on February 27, 2014.
8.    ClinicalTrials.gov. LDK378 in Adult Patients With ALK-activated NSCLC Previously Treated With Chemotherapy and Crizotinib. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01685060?term=%22LDK378%22+and+%22Phase+II%22&rank=1. Accessed on October 11, 2013.
9.    ClinicalTrials.gov. LDK378 in Crizotinib naïve Adult Patients With ALK-activated Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01685138?term=%22LDK378%22+and+%22Phase+II%22&rank=2. Accessed on October 11, 2013.
10.    ClinicalTrials.gov. LDK378 Versus Chemotherapy in Previously Untreated Patients With ALK Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01828099?term=%22LDK378%22+and+%22Phase+III%22&rank=1 Accessed on October 11, 2013.
11.    ClinicalTrials.gov. LDK378 Versus Chemotherapy in ALK Rearranged (ALK Positive) Patients Previously Treated With Chemotherapy (Platinum Doublet) and Crizotinib. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01828112?term=%22LDK378%22+and+%22Phase+III%22&rank=2
Accessed on October 11, 2013.