L’inibitore sperimentale delle MAP chinasi selumetinib non ha raggiunto gli endpoint principali di uno studio di fase II condotto in pazienti con tumore all’endometrio. I risultati del trial sono stati presentati al Congresso della Society of Gynecologic Oncology di Los Angeles.

L’attivazione del pathway delle MAP chinasi (MAPK) gioca un ruolo importante nelle proliferazione cellulare ed è frequente nel tumore all’endometrio. Gli esperti hanno voluto così analizzare l’efficacia di selumetinib, farmaco che inibisce selettivamente MEK-1/2, nelle donne con tumore all’endometrio ricorrente.

Si tratta di uno studio di fase II, a singolo braccio e in aperto che ha utilizzato come endpoint principali il tasso di risposta e la sopravvivenza senza progressione (PFS) a sei mesi. Gli endpoint dello studio erano raggiunti con una aumento dal 15 al 20%, con un livello di significatività del 10% e una potenza del 90%. Le pazienti erano eleggibili se il tumore era misurabile, se erano state trattate con almeno un regime chemioterapico, ma non più di due trattamenti precedenti e il loro status di performance era 0-2.

Le partecipanti sono state trattate con 75 mg bid di selumetinib per via orale, somministrato tutti i giorni fino alla progressione della malattia o alla comparsa di manifestazioni di intolleranza al farmaco. La durata di un ciclo di terapia era di 28 giorni.

Lo studio ha arruolato 54 pazienti, delle quali quattro sono state escluse a causa di istologia errata, trattamento precedente improprio, patologia inadeguata o assenza di un trattamento precedente. L’età media delle partecipanti era di 62 anni. La classificazione istologica era nel 62% delle partecipanti di tipo endometrioide, nel 16% di tipo sieroso e nel 20% di tipo misto. Il 36% delle pazienti presentava un tumore endometrioide di grado 1/2. Il 30% delle partecipanti era stato precedentemente trattato con due regimi terapeutici  citotossici.

In generale, il 6% delle pazienti trattate con selumetinib ha ottenuto una risposta oggettiva (una risposta completa e due risposte parziali). In 13 pazienti la risposta migliore era la stabilizzazione della malattia. La percentuale delle pazienti con una PFS a sei mesi era del 22%. La PFS media e la sopravvivenza generale (OS) media erano rispettivamente di 2,4 mesi e di 8,4 mesi.

Per quanto riguarda la sicurezza del farmaco, gli eventi avversi di grado 3 e 4 attribuibili al medicinale e osservati in più del 5% delle partecipanti erano fatigue (14%), anemia (10%), edema alle estremità (8%) e dispnea (6%). Durante lo studio si sono verificati un caso di infezione renale di grado 4 e un decesso dovuto alla progressione e alla disfunzione epatica.

Questi risultati dimostrano che selumetinib è generalmente sicuro nelle donne con tumore all’endometrio, ma il medicinale non ha raggiunto gli endpoint prespecificati di efficacia in queste pazienti.

Selumetinib, sviluppato dalla biotech americana Array BioPharma in collaborazione con Astra Zeneca (alla quale ha ceduto i diritti di commercializzazione del farmaco in esclusiva per tutto il mondo), ha dato risultati positivi in combinazione con docetaxel in uno studio di fase II condotto in pazienti colpiti dal sottotipo genetico più comune di cancro al polmone non a piccole cellule (Nsclc) – quello con mutazioni del gene KRAS. Il farmaco ha dato risultati positivi anche in uno studio di fase II sul carcinoma ovarico sieroso di basso grado e in un piccolo studio proof-of-concept nel tumore della tiroide avanzato.

Selumetinib inibisce le chinasi 1 e 2 mitogeno-attivate (MEK o MAPK/ERK). In tal modo, è in grado prevenire la trascrizione del DNA (e quindi la proliferazione) delle cellule tumorali che presentano una iperespressione della proteinchinasi MEK. Quest’ultima è un mediatore essenziale dell’attivazione di alcuni sistemi a cascata (pathways), noti come RAS/RAF/MEK/ERKN.

Il cancro dell'endometrio, o del corpo uterino, origina dalle ghiandole della mucosa che riveste la cavità del corpo dell'utero. Questo tumore è, ora, quello più frequente dell'apparato genitale. La mortalità per cancro dell'endometrio è, però, notevolmente inferiore a quella per cancro dell'ovaio e della cervice.
Il tumore dell'endometrio si presenta soprattutto nella fascia di età compresa tra i 55 ed i 65 anni (età media 61 anni) e solo nel 20% dei casi prima che sia iniziata la menopausa. È invece raro (3-5% dei casi) prima della quarta decade di vita. Negli ultimi anni sembra che la malattia continui ad essere più frequente nella post-menopausa, ma sia diventata più rara sotto i 55 anni. L'incidenza varia ampiamente a seconda delle nazioni e della razza; attualmente, in Italia, insorgono circa 10 cancri invasivi dell'endometrio all'anno ogni 100.000 donne.

Coleman R, et al "A phase II evaluation of AZD6244 (selumetinib), a selective MEK1/2 inhibitor in the treatment of recurrent or persistent endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group study" SGO 2013; Abstract 27.