Finalmente una buona notizia per la ricerca di Pfizer. Con procedura accelerata e due mesi prima del previsto, l’Fda ha approvato il nuovo anticancro palbociclib per la terapia del tumore della mammella in combinazione con letrozolo. Il farmaco è indicato come trattamento di prima linea per le donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato HER2-negativo ed ER-positivo che non abbiamo ancora ricevuto un trattamento sistemico per la malattia in fase avanzata. Sarà messo in commercio con il marchio Ibrance.

L'inibizione di chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (CDK 4/6), che è il meccanismo di azione di palbociclib,  impedisce la replicazione del DNA bloccando la progressione dalla fase G1 alla fase S durante la divisione cellulare, il che permette di evitare la proliferazione delle cellule tumorali attraverso il controllo del ciclo cellulare.

Il razionale per la combinazione di un inibitore dell'aromatasi come letrozolo con palbociclib si basa su evidenze precliniche preliminari secondo le quali CDK 4/6 sarebbe più attivo nelle pazienti con carcinoma mammario ER-positivo, grazie a un pathway della proteina del retinoblastoma (pRb o Rb) integro. La pRb è un soppressore tumorale che è stato trovato non funzionante in numerosi tipi di cancro.

Il setting di pazienti per i quali il farmaco è stato approvato è il più ampio tra coloro che sono colpite da tumore al seno.
Normalmente, le pazienti sono trattate con tamoxifene o letrozolo. Gli analisti di borsa stimano che palboclib potrebbe raggiungere vendite annue pari a $3 miliardi.

Palbociclib ha acceso su di sé i riflettori per la prima volta nel 2012 al San Antonio Breast Cancer Symposium, quando sono stati presentati i risultati intermedi dello studio PALOMA-1 che hanno dimostrato un notevole miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con la combinazione di palbociclib e letrozolo rispetto al solo letrozolo.
Sulla base di questi risultati, l’Fda ha concesso a palbociclib lo status di ‘breakthrough therapy’ (terapia riconosciuta come fortemente innovativa e sottoposta a una revisione accelerata) nell’aprile del 2013.

"L'aggiunta di letrozolo per palbociclib fornisce una nuova opzione di trattamento per le donne con diagnosi di cancro mammario metastatico," ha detto Richard Pazdur, MD, direttore dell'Ufficio di Ematologia e Oncologia nel Centro FDA per la valutazione dei farmaci e della ricerca.

Approvazione sulla base dei dati di Fase 2
L'approvazione accelerata si basa su una trial in aperto di Fase II i cui dati che mostrano un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS). I risultati di questo studio denominato PALOMA-1 / TRIO-18 - sono stati pubblicati di recente nel numero di gennaio di The Lancet Oncology.

Il trial è era in aperto e ha arruolato donne con carcinoma mammario avanzato ER + / HER che non avevano ricevuto nessun trattamento precedente. Delle 165 donne in studio, 84 hanno ricevuto palbociclib e letrozolo, e 81 hanno ricevuto il solo letrozolo.

Le pazienti sono state suddivise in due coorti: una coorte di pazienti è stato arruolata sulla base dello statsu recettoriale: ER+ e HER2 -. Le pazienti della seconda coorte con le stesse caratteristiche tumorali e due ulteriori potenziali biomarker, l’amplificazione di CCND1 e/o la perdita di funzione della proteina p16. Entrambe le coorti sono state randomizzate 1: 1 a palbociclib e letrozolo o letrozolo da solo.

L’arruolamento alla coorte 2 è stato interrotto quando un'analisi ad interim non pianificata ha mostrato che il doppio dei pazienti del gruppo di controllo progrediva a coorte 1 e usciva dal trial. E’ stato deciso che la selezione dei pazienti in base ad amplificazione della ciclina D o perdita di p16 non era in grado di migliorare l'outcome del paziente. Un'analisi retrospettiva molecolare di tessuti di pazienti in coorte 1: ha confermato l’ipotesi.

Nello studio, palbociclib 125 mg è stato somministrato una volta al giorno per tre settimane eguito da una settimana di riposo per ogni ciclo di trattamento di 28 giorni con la dose standard di orale letrozolo 2,5 mg una volta al giorno. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia.

La PFS era l'endpoint primario dello studio, e la PFS mediana era quasi raddoppia per le donne trattate con la combinazione di letrozolo e palbociclib: 20,2 mesi rispetto a 10,2 per quelli con il solo letrozolo (p = 0,0004).

La sopravvivenza mediana non differiva tra i gruppi: 37,5 mesi per palbociclib e letrozolo, e 33,3 mesi per il solo letrozolo. Questo dato, anche tenuto conto della differenza numerica a favore di palpociclib, non viene ritenuto negativo sia per il numero ridotto di donne arruolate nel trial, sia perché le curve di sopravvivenza stanno divergendo in maniera chiara e basterà aspettare un po’ di tempo perchè sia raggiunta la significatività. Il protocollo prevede infatti valutazione successive della OS.

Gli eventi avversi più comuni riferito circa per la combinazione di letrozolo e palbociclib sono stati neutropenia, leucopenia, e astenia. L'incidenza di neutropenia di grado 3/4 è stata del 54% con palbociclib e dell’1% con letrozolo. L'incidenza di leucopenia di grado 3 è stata del 19% con palbociclib e dell’1% con letrozolo.

"I risultati di questo studio suggeriscono un balzo in avanti: il raddoppio della sopravvivenza libera da progressione per i nostri pazient, qualcosa che medici e pazienti sono stati a lungo in attesa di vedere," scrivono Michael Gnat, MD, e colleghi del Comprehensive Cancer Center, Seno Health Center e l'Università di Medicina di Vienna, Vienna, Austria, in un commento di accompagnamento allo studio.

"In una popolazione che di solito si presenta con pochi o nessun sintomi correlati alla malattia, la rilevanza clinica di sopravvivenza libera da progressione prolungata può essere richiesto solo quando gli effetti tossici sono accettabili. Ecco, questo semble di essere la scatola", scrivono nel loro commento .

Non tutti sono così ottimisti. Altri esperti suggeriscono che solo la sopravvivenza globale conta e si dicono in attesa di dati degli studi in corso di Fase III.

«Sebbene la PFS sia promettente nell'ambito dei dati di uno studio di fase 2, i medici-devono mettere a confronto i costi della terapia e la tossicità del farmaco con l’aumentata PFS dice Clifford A. Hudis, MD, Chief, Seno Servizio di Medicina, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York -. E 'importante sapere i dati del trial di fase III.»

Eric P. Winer, MD, capo della Divisione di tumori femminili della Susan F. Smith Center per i tumori femminili del Dana-Farber Cancer Institute e professore di medicina presso la Harvard Medical School, aveva pensato che l’Fda avrebbe aspettato la fase 3 Prima di procedere con l'approvazione anno dati. «Credo nel farmaco e sono molto incoraggiato, obiettivo aussi credo nel processo scientifico. Non c'è logica sufficiente a rendere questo farmaco disponibile sulla base di una fase 2, studio in aperto. Qualsiasi approvazione sarà necessario accedere attendere i dati di lo studio di fase 3, "il Dott Winer Told Medscape Medical News la scorsa settimana.

Attualmente sono in corso un certo numero di studi clinici di fase III sponsorizzati da Pfizer in cui si sta testando palbociclib come trattamento per le pazienti con carcinoma mammario avanzato. Il colosso statunitense punta molto su questo nuovo antitumorale, che secondo alcuni analisti potrebbe avere un successo tale da bissare quello di atorvastatina. Dato il beneficio dimostrato nello studio PALOMA-1, le partecipanti assegnate al trattamento col farmaco saranno il doppio di quelle assegnate al gruppo di controllo.