Oncologia ed Ematologia

Tumore della mammella HR+/HER2- o HER2-low avanzato, il nuovo ADC datopotamab deruxtecan ritarda la progressione nei pazienti già trattati

Il trattamento con il nuovo coniugato anticorpo-farmaco (ADC) datopotamab deruxtecan (DS-1062a) può migliorare in modo statisticamente e clinicamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario inoperabile o metastatico, positivo per i recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-) o con bassa espressione di HER2 (HER2-low) trattati in precedenza con la terapia endocrina e almeno una terapia sistemica. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 TROPION-Breast01, che ha quindi centrato uno dei suoi due endpoint primari.

Il trattamento con il nuovo coniugato anticorpo-farmaco (ADC) datopotamab deruxtecan (DS-1062a) può migliorare in modo statisticamente e clinicamente significativo la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario inoperabile o metastatico, positivo per i recettori ormonali (HR+) e negativo per il recettore HER2 (HER2-) o con bassa espressione di HER2 (HER2-low) trattati in precedenza con la terapia endocrina e almeno una terapia sistemica. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 TROPION-Breast01, che ha quindi centrato uno dei suoi due endpoint primari.

Il secondo endpoint primario del trial è la sopravvivenza globale (OS), i cui dati, tuttavia, non erano ancora maturi quando è stata effettuata l’analisi ad interim.

Lo studio TROPION-Breast01 è il primo trial di fase 3 a produrre risultati su datopotamab deruxtecan, spiegano in una nota Daiichi Sankyo e AstraZeneca, le due aziende che stanno sviluppando il farmaco in collaborazione.

Nello studio, fanno sapere le due aziende, il profilo di sicurezza di datopotamab deruxtecan è risultato coerente con quello osservato in precedenti studi clinici sul cancro al seno e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza a carico del farmaco. Inoltre, i tassi di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi grado sono risultati bassi.

I risultati dettagliati del trial, si legge nella nota, saranno condivisi in uno dei prossimi congressi del settore e presentati presto alle autorità regolatorie.

«I risultati positivi dello studio TROPION-Breast01 dimostrano il potenziale di datopotamab deruxtecan di diventare un’importante opzione terapeutica per i pazienti con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-low o HER2-negativo nel setting metastatico in seconda linea», ha dichiarato Ken Takeshita, capo della ricerca e sviluppo (R&S) di Daiichi Sankyo, nel comunicato.

Datopotamab deruxtecan
Datopotamab deruxtecan è un ADC sperimentale costituito da un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato diretto contro la proteina TROP2, sviluppato in collaborazione con l’Università di Sapporo, collegato a diverse molecole di un inibitore della topoisomerasi I (DXd, un derivato dell’exatecano) tramite linker idrolizzabili a base tetrapeptidica.

Il farmaco è oggetto di sperimentazione non solo come trattamento per il tumore della mammella, ma anche in altri tumori, fra cui quello del polmone non a piccole cellule, in un ampio programma di sviluppo chiamato TROPION, che comprende oltre 12 trial. Inoltre, è in corso di valutazione anche in combinazione con altri nuovi agenti in diversi trial in corso, al di fuori del programma TROPION.

Lo studio TROPION-Breast01
Lo studio TROPION-Breast01 (NCT05104866) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, in cui si sono valutate efficacia e sicurezza di datopotamab deruxtecan rispetto alla chemioterapia con un agente singolo scelto dallo sperimentatore fra capecitabina, eribulina, gemcitabina o vinorelbina, in 733 pazienti con carcinoma mammario metastatico o inoperabile HR+/HER2- o HER2-low, definito come IHC 0, IHC 1+ o IHC 1+/malattia con ibridazione in situ negativa.

I partecipanti dovevano essere non idonei per la terapia endocrina o essere andati in progressione dopo una linea di terapia endocrina; inoltre la malattia doveva aver progredito dopo una o due linee di chemioterapia precedente nel setting inoperabile/metastatico. I pazienti con metastasi cerebrali clinicamente inattive erano ammessi solo se si erano ripresi dalle tossicità acute associate alla radioterapia.

Erano invece esclusi dall’arruolamento, invece, i pazienti con anamnesi di un altro tumore maligno primario non trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota nei 3 anni precedenti la prima dose del trattamento in studio, nonché quelli che presentavano tossicità persistenti causate dalle precedenti terapie antitumorali, esclusa l'alopecia.

I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1 al trattamento con datopotamab deruxtecan 100 mg per via endovenosa o la chemioterapia scelta dal medico fra capecitabina orale, gemcitabina ev, eribulina ev o vinorelbina ev.

Gli endpoint secondari chiave comprendevano il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DOR), la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di controllo della malattia (DCR) e il tempo alla prima terapia successiva.

Sviluppi futuri
«Le notizie di oggi su TROPION-Breast01 rappresentano uno sviluppo significativo per i pazienti con carcinoma mammario metastatico HR-positivo, HER2-low o HER2-negativo, i cui tumori sono diventati insensibili alla terapia endocrina e che attualmente hanno outcome sfavorevoli», ha dichiarato Susan Galbraith, vicepresidente esecutivo della R&S Oncologica di AstraZeneca.

«Non vediamo l'ora di realizzare il pieno potenziale di questo ADC diretto contro TROP2 nei sottotipi di cancro al seno attraverso il nostro programma sviluppo di fase 3 attualmente in corso, che comprende due studi clinici su pazienti con cancro al seno triplo negativo», ha aggiunto Takeshita.

Nello studio TROPION-Breast02, infatti, si sta confrontando datopotamab deruxtecan con la chemioterapia in pazienti con cancro al seno triplo negativo ricorrente localmente inoperabile o metastatico, non trattati in precedenza e non candidabili al trattamento con un anti-PD-1. Lo studio TROPION-Breast03 sta valutando, invece, datopotamab deruxtecan in combinazione o meno con durvalumab rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore in pazienti con tumore al seno triplo negativo in stadio da I a III che presentavano residui di malattia dopo la terapia neoadiuvante.