Sono stati presentati al congresso americano i risultati di pertuzumab ,nuovo anticorpo monoclonale: lo studio CLEOPATRA dimostra che il rischio di mortalità è stato ridotto del 34% prolungando in maniera significativa la sopravvivenza delle pazienti affette da carcinoma metastatico della mammella HER2-positivo (1). 


risultati conclusivi sulla sopravvivenza globale  dello studio di Fase III CLEOPATRA, dimostrano che la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia a base di docetaxel prolunga in maniera significativa l’aspettativa di  vita (sopravvivenza globale) delle pazienti colpite da carcinoma mammario metastatico (mBC) HER2-positivo non trattate precedentemente, rispetto alla combinazione di trastuzumab, chemioterapia e placebo. 


Il rischio di mortalità è stato ridotto del 34% per le pazienti trattate con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia, rispetto a quelle trattate con trastuzumab e chemioterapia (HR=0,66; P=0,0008). 


Al momento dell’analisi la mediana della sopravvivenza globale non era stata ancora raggiunta nelle pazienti che avevano ricevuto la combinazione con Perjeta, ciò significa che più del 50% delle pazienti era ancora in vita e pertanto non è ancora disponibile il valore mediano di sopravvivenza per queste pazienti. Al contrario il 50% delle pazienti in trattamento con Herceptin e chemioterapia hanno raggiunto una mediana di sopravvivenza di 37,6 mesi (superiore a tre anni).

Sulla base di questi importanti dati, alle pazienti trattate con trastuzumab , chemioterapia e placebo nello studio CLEOPATRA è stata offerta la possibilità di ricevere anche pertuzumab.Nello studio, non si sono osservate nuove segnalazioni di eventi avversi.2 


"Questa combinazione terapeutica con pertuzumab è la prima ad avere aumentato significativamente la sopravvivenza rispetto a trastuzumab più chemioterapia nelle pazienti affette da carcinoma metastatico della mammella HER2-positivo non trattate precedentemente", ha dichiarato Hal Barron, M.D., Roche Chief Medical Officer e Head, Global Product Development. "Questi dati confermano ulteriormente l'importanza di questo nuovo trattamento per chi soffre di questa forma aggressiva di tumore".
Pertuzumab è un farmaco personalizzato che ha come target il recettore HER2, una proteina presente in quantità elevate sulla superficie esterna delle cellule dei tumori, così definiti HER2-positivi. Si ritiene che pertuzumab agisca in maniera complementare a trastuzumab, poiché i due farmaci colpiscono regioni diverse del recettore HER2. 


Pertuzumab è stato approvato per il trattamento di pazienti affette da tumore della mammella metastatico (mBC) HER2-positivo da:
Food and Drug Administration (FDA), a Giugno 2012, in combinazione con trastuzumab e chemioterapia a base di docetaxel per il trattamento di pazienti non sottoposte precedentemente a una terapia anti-HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica, sulla base dei risultati dello studio CLEOPATRA.  
Swissmedic (Agosto 2012) e Messico (Settembre 2012), per il trattamento di pazienti non sottoposte precedentemente a terapia per la malattia metastatica. 


In Europa, Roche ha depositato all’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) la richiesta di autorizzazione per l'immissione in commercio di pertuzumab nel trattamento di pazienti affette da tumore della mammella metastatico HER2-positivo non trattate precedentemente. 


Studio CLEOPATRA

CLEOPATRA (CLinical Evaluation Of Pertuzumab And TRAstuzumab) è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III . Lo studio ha valutato l’efficacia e il profilo di sicurezza di pertuzumab in combinazione con trastuzumab e chemioterapia a base di docetaxel rispetto a solo trastuzumab e chemioterapia più placebo in 808 pazienti affette da mBC HER2-positivo non trattate precedentemente o con una ricaduta successiva a una terapia adiuvante o neoadiuvante. 


L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato di revisione indipendente. Gli endpoint secondari erano rappresentati da: sopravvivenza globale, PFS secondo la valutazione dello sperimentatore, profilo di sicurezza, tasso di risposta globale (ORR), durata della risposta e tempo alla progressione dei sintomi.  La PFS e i dati sulla sicurezza di CLEOPATRA sono stati presentati al SABCS 2011 e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.   
Risultati su sicurezza e sopravvivenza libera da progressione


Le pazienti sottoposte alla combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia hanno riportato una riduzione statisticamente significativa del rischio di peggioramento della malattia o mortalità pari al 38% (PFS, HR=0,62, valore p=0,0001) rispetto alle pazienti che hanno ricevuto trastuzumab, chemioterapia e placebo.3


La PFS mediana è migliorata di 6,1 mesi, da 12,4 mesi per le pazienti trattate con trastuzumab e chemioterapia, a 18,5 mesi per quelle trattate con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia.3 


Gli eventi avversi più comuni (tasso superiore al 30%) osservati con la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia sono stati: diarrea, perdita dei capelli, bassa conta dei globuli bianchi con o senza febbre, disturbi gastrici, affaticamento, rash cutaneo e neuropatia periferica (insensibilità, formicolio o danni al sistema nervoso).  Gli eventi avversi di Grado 3-4 più comuni (tasso superiore al 2%) sono stati: bassa conta dei globuli bianchi con o senza febbre, diminuzione di un tipo specifico di globuli bianchi, diarrea, danni al sistema nervoso, riduzione della conta dei globuli rossi, debolezza e affaticamento.3


Informazioni su pertuzumab

Pertuzumab è progettato specificamente per impedire al recettore HER2 di accoppiarsi (o “dimerizzare”) con altri recettori HER (EGFR/HER1, HER3 e HER4) sulla superficie delle cellule, un processo che si ritiene svolga un ruolo importante nella crescita e sopravvivenza del tumore. Il legame di pertuzumab all’HER2 potrebbe anche segnalare al sistema immunitario dell'organismo di distruggere le cellule tumorali.  Si ritiene che i meccanismi di azione di pertuzumab e trastuzumab siano complementari tra loro, poiché entrambi si legano al recettore HER2 ma in regioni differenti.  Si pensa che la combinazione di pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia a base di docetaxel fornisca un blocco più completo delle vie di trasduzione del segnale di HER.


Da più di 30 anni Roche studia il ruolo del recettore HER2 nello sviluppo dei tumori e pertuzumab è un ulteriore traguardo di questa ricerca.


Per la determinazione della positività HER2 del tumore di un paziente e di conseguenza l’appropriatezza del trattamento con pertuzumab e trastuzumab, viene utilizzato un test diagnostico correlato. 


Informazioni su trastuzumab

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato pensato per colpire e bloccare la funzionalità dell'HER2, proteina prodotta da un gene specifico con le potenzialità di causare il cancro in caso di sovraespressione. Il meccanismo d'azione di trastuzumab è unico in quanto attiva il sistema immunitario dell'organismo e blocca la trasduzione dell'HER2. Trastuzumab ha dimostrato un’efficacia senza precedenti nel trattamento del tumore della mammella HER2-positivo sia in fase precoce, sia in fase avanzata (metastatico).

Utilizzato in monoterapia, ma anche in combinazione o successivamente a chemioterapia standard, trastuzumab ha mostrato di migliorare le percentuali di risposta, la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza totale, mantenendo al contempo la qualità della vita delle donne con tumore della mammella HER2 positivo. Trastuzumab è commercializzato negli Stati Uniti da Genentech, in Giappone da Chugai e a livello internazionale da Roche. Dal 1998, trastuzumab è stato utilizzato per il trattamento di oltre 1,2 milioni di pazienti nel mondo affette da tumore della mammella HER2-positivo.


Il tumore della mammella

Il tumore della mammella rappresenta la forma di tumore più comune al mondo tra le donne.3 Ogni anno, vengono diagnosticati circa 1,4 milioni di nuovi casi di tumore della mammella, e oltre 450.000 donne muoiono annualmente a causa di questa malattia.4 Nel tumore della mammella HER2-positivo, il recettore del fattore di crescita epiteliale umano (HER2) è presente in maggiori quantità sulla superficie delle cellule tumorali. Questo viene definito “positività all'HER2” e interessa circa il 15-20 % delle donne affette da tumore della mammella.4  Si tratta di una forma particolarmente aggressiva.6 


References
1.      CTRC-AACR 2012 (Abstract n.P5-18-26, venerdì 7 dicembre 2012, 17:00-19:00 CDT Exhibit Hall A-B) dal Dr. Sandra Swain, Medstar Washington Hospital Center, USA
2.      Swain S, et al. Confirmatory overall survival analysis of CLEOPATRA: A randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III study with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive first-line metastatic breast cancer. Poster presentation at the 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract # P5-18-26.
3.      Baselga J, Cortes J, Sung-Bae K, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer.  N Engl J Med 2012; 366:109-19.
4.      Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010. Available from: http://globocan.iarc.fr.
5.      Wolff A.C et al. American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 18-34.
6.      Slamon D et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2011; 365:1273-83.