Oncologia-Ematologia

Tumore della mammella triplo-negativo, l'aggiunta di omeprazolo alla chemio migliora risposta al trattamento. #ASCO2020

Secondo uno studio di fase 2 presentato al congresso annuale (virtuale) dell'American Society of Clinical Oncology l'aggiunta dell'inibitore di pompa protonica (PPI)  omeprazolo al trattamento neo-adiuvante standard dei tumori mammari triplo-negativo in fase iniziale può essere utile per aumentare il tasso atteso di risposta.

Secondo uno studio di fase 2 presentato al congresso annuale (virtuale) dell’American Society of Clinical Oncology l’aggiunta dell’inibitore di pompa protonica (PPI)  omeprazolo al trattamento neo-adiuvante standard dei tumori mammari triplo-negativo in fase iniziale può essere utile per aumentare il tasso atteso di risposta.

Razionale dello studio
I PPI inibiscono la acido grasso sintasi (FASN), un enzima che risulta sovra-espresso nel 70% dei nuovi casi di tumore della mammella triplo negativo (TNBC) e associato a scarsa prognosi.

L’enzima FASN, che  si trova principalmente nei tessuti ormonali come mammella, prostata, endometrio, aiuta la generazione di acidi grassi che hanno un ruolo chiave per la sopravvivenza delle cellule tumorali.
«I PPI sono in grado di inibire selettivamente l’attività di FASN e indurre apoptosi cellulare nelle linee cellulari del tumore della mammella, con effetti minimi sulle cellule sane. L’unico altro agente noto per esercitare l’inibizione di FASN è orlistat, farmaco per la perdita di peso scarsamente assorbito a livello sistemico e con scarsa probabilità di influire sulle cellule tumorali» ha commentato l’autore dello studio Sagar Sardesai, oncologo presso l’Ohio State Comprehensive Cancer Center di Columbus.

FASN è stato un potenziale bersaglio farmacologico nel trattamento del TNBC per oltre dieci anni, ma è solo negli ultimi cinque che sono state descritte le prime evidenze rispetto a una sua attività clinica nei tumori solidi. Nel 2015, uno studio cinese ha riportato che esomeprazolo, in combinazione con la chemioterapia, produce un aumento di 5 mesi della sopravvivenza libera da progressione, rispetto alla sola chemioterapia. Il risultato è stato osservato in un campione di 15 pazienti con TNBC arruolate in uno studio randomizzato condotto su 97 pazienti con vari tipi di tumore della mammella.

Lo studio
Lo studio, che ha coinvolto cinque centri negli Stati Uniti, è stato condotto in pazienti con TNBC in stadio iniziale operabile (FASN positive e FASN negative) e che non avessero fatto uso di PPI nei 12 mesi precedenti.
Omeprazolo è stato aggiunto alla chemioterapia neo-adiuvante standard. Sono state arruolate 42 pazienti che hanno ricevuto una alta dose di omeprazolo, da 4 a 7 giorni prima di iniziare la chemioterapia neo-adiuvante e che hanno continuato ad assumerlo anche dopo l’intervento. L’aggiunta di carboplatino allo schema terapeutico era permessa, a discrezione del medico.

L’endpoint primario è stato tasso di risposta patologica completa (pCR), definito come la assenza di malattia residuale invasiva a livello della mammella o del cavo ascellare, nelle pazienti che al basale erano positive per l’espressione di FASN (FANS+).

I risultati
Le 42 pazienti arruolate avevano una età media di 51 anni (range: 28-72). La maggior parte, ossia il 79%, presentava una malattia con >cT2 e il 52% aveva positività linfonodale  (≥N1).

Il valore di pCR è risultato del 71,4% (IC al 95%: 51,3 – 86,8) nel gruppo delle pazienti FASN+ e del  71,8 % (IC al 95%: 55,1 - 85.0) in tutte le pazienti.
Nelle quindi ci pazienti (36%) che hanno ricevuto anche carboplatino, la pCR è risultata del 73%.

Omeprazolo è risultato ben tollerato e non sono stati riscontrati eventi avversi di grado 3 e 4. La tossicità indotta dalla chemioterapia è risultata paragonabile a quella riscontrata in precedenti studi con il regime AC-T; le tossicità più comunemente riscontrate sono state neutropenia di grado 3 o 4 (19%), neutropenia febbrile (7%) e neuropatia periferica (7%)

Un tasso di risposta patologica completa del 71% è superiore al 40% che normalmente caratterizza le pazienti trattate con il regime standard a base di adriamicina, ciclofosfamide e un taxano (AC-T), e superiore al valore del 60%, atteso dai ricercatori per le pazienti FASN+. Si tratta ,secondo l’autore, Sardesai, di un risultato entusiasmante, in quanto le pazienti con tumore triplo negativo che raggiungono una pCR hanno una buona prognosi. «La completa scomparsa del tumore è considerata infatti un endpoint surrogato della sopravvivenza globale, e le pazienti che raggiungono questo risultato presentano un rischio di recidiva o di morte fortemente ridotto» ha commentato.

Secondo Natalie Berger, oncologa presso la Icahn School of Medicine di Mount Sinai, a New York, questi risultati superiori alle aspettative giustificano la conduzione di ulteriori studi e possono indurre la formulazione di nuove ipotesi: «disporre di un agente non chemioterapico in grado di aumentare i tassi di pCR senza tossicità aggiuntiva, da offrire alle pazienti con TNBC, sarebbe entusiasmante ma è necessario uno studio randomizzato su larga scala». I ricercatori sono quindi in attesa di un finanziamento per aviare uno studio randomizzato che coinvolga oltre 100 pazienti.

Commento degli autori
Secondo gli autori dello studio l’aggiunta di omeprazolo allo schema neo-adiuvante AC-T, a dosi in grado di inibire FASN, porta un tasso di pCR promettente, senza indurre ulteriore tossicità.
Viene inoltre sottolineato come l’uso di un PPI per il trattamento del tumore della mammella si configuri come un esempio di drug repurposing. L’approccio offre uno sviluppo rapido, perché  per i PPI sono disponibili dati completi di sicurezza e farmacocinetica.

«Provare l’efficacia del trattamento consentirebbe di fare rapidi passi  in avanti e di rendere disponibile la terapia molto prima rispetto a quanto richiederebbe il tradizionale sviluppo di un farmaco» ha commentato Sardesai.
Alcune perplessità vengono sollevate da Berger: in primo luogo non si spiega, sostiene l’oncologa, la sovrapponibilità dei valori di pCR riscontrati nelle due categorie di pazienti: il valore di pCR nella popolazione totale, comprensiva di pazienti FASN- avrebbe dovuto essere inferiore.

Inoltre non è chiaro perché il tasso di pCR non sembri essere stato condizionato dalla presenza di carboplatino nello schema chemioterapico. Da precedenti ricerche risulta, aggiunge, che l’aggiunta di carboplatino allo schema AC-T migliora i tassi di pCR, al prezzo di una maggior tossicità.

Rispetto alla tollerabilità dell’omeprazolo, viene infine sottolineato come gli effetti collaterali dei PPI siano visibili dopo una assunzione prolungata, superiore a un anno, e includano aumento del rischio di infezione, osteoporosi e bassi livelli di magnesio.

Sagar D. Sardesai, Alexandra Thomas, Christopher Gallagher et al. Inhibiting fatty acid synthase in operable triple negative breast cancer. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 584) DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.584