Tumore della mammella triplo negativo: un passo in avanti con i coniugati farmaco-anticorpo

Poichč il trattamento del carcinoma metastatico della mammella triplo negativo (TNBC) č un medical need ancora insoddisfatto, č urgente avere a disposizione nuovi farmaci attivi. Per questo motivo, i coniugati farmaco-anticorpo (ADC) sono opzioni terapeutiche promettenti in queste pazienti, e i risultati degli studi clinici preliminari mostrano che questi nuovi farmaci potrebbero alla fine modificare la strategia terapeutica di questa popolazione, secondo il parere di Aditya Bardia espresso durante una presentazione tenuta in occasione del 36° Annual Miami Breast Cancer Conference (MBCC).


Poichè il trattamento del carcinoma metastatico della mammella triplo negativo (TNBC) è un medical need ancora insoddisfatto, è urgente avere a disposizione nuovi farmaci attivi. Per questo motivo, i coniugati farmaco-anticorpo (ADC) sono opzioni terapeutiche promettenti in queste pazienti, e i risultati degli studi clinici preliminari mostrano che questi nuovi farmaci potrebbero alla fine modificare la strategia terapeutica di questa popolazione, secondo il parere di Aditya Bardia espresso durante una presentazione tenuta in occasione del 36° Annual Miami Breast Cancer Conference (MBCC).

Le potenzialità terapeutiche dei ADC evidenziano la necessità di ripensare alla caratterizzazione dei TNBC, ha continuato Bardia. "La malattia tripla-negativa, come ben sappiamo, è una forma mista. E’ una diagnosi di esclusione, definita da caratteristiche che non ha piuttosto che da sue caratteristiche proprie … ma esistono target possibili anche nei carcinomi della mammella tripli negativi.”

Non esiste uno schema standard di chemioterapia per le pazienti con TNBC recidivato/refrattario, ha aggiunto Bardia, e la risposta al trattamento è di solito di breve durata e seguita da una rapida recidiva; inoltre, le metastasi viscerali e cerebrali sono frequenti. La sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia (PFS) dopo chemioterapia varia da 1,7 a 3,7 mesi, mentre la sopravvivenza globale (OS) mediana dall’insorgenza delle metastasi è compresa tra 10 e 13 mesi.

In questo scenario, gli sperimentatori stanno valutando strategie a base di farmaci che hanno come bersaglio alcuni target del TNBC. Bardia ha affermato che questi target appartengono a 3 categorie principali: oncogeni come BRCA e PIK3CA, vie di segnalazione intracellulari come PI3K/AKT/mTOR, e marker di superficie cellulare per il rilascio selettivo del farmaco con i ADC.

I componenti dei ADC sono “elementi importanti che potrebbero avere un impatto sul rapporto efficacia/tossicità” di un singolo farmaco, ha detto Bardia. Questi composti sono formati da un anticorpo che ha un’elevata affinità e specificità all’antigene tumorale, da un effettore come un inibitore del microtubulo o un farmaco che danneggia il DNA, e da un linker in grado di rilasciare l’effettore.

Il primo esempio di un ADC attivo nel carcinoma della mammella, approvato nel 2013 dell’FDA, è ado-trastuzumab emtansina, un coniugato composto da un anticorpo anti-HER2 e da un inibitore del microtubulo indicato nelle pazienti con carcinoma metastatico della mammella HER2-positivo pretrattato con trastuzumab e un taxano.

Nel corso della sua presentazione, Bardia ha illustrato I dati di 3 nuovi ADC: sacituzumab govitecan (IMMU132), che ha come target TROP-2; ladiratuzumab vedotin, affine al target LIV1, e trastuzumab deruxtecan (DS-8201), che ha come bersaglio HER2.

Sacituzumab Govitecan

In termini di pipeline dei ADC, sacituzumab govitecan è quello in fase più avanzata di sviluppo. Sacituzumab govitecan è composto da SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan, a da un anticorpo umanizzato IgG che ha come target TROP-2, un antigene epiteliale espresso dalle cellule del TNBC metastatico e da molti altri tumori solidi. Gli studi preclinici hanno mostrato che il coniugato rilascia nel tumore una quantità di SN-38 fino a 136 volte superiore rispetto a irinotecan, ha continuato Bardia.

In uno studio a singolo braccio di fase II, l’uso di sacituzumab govitecan ha permesso di ottenere una percentuale di risposta obiettiva (ORR) confermata del 33,3% nella popolazione di 108 pazienti, compreso un paziente di sesso maschile. La PFS mediana con sacituzumab govitecan era di 5,5 mesi e la OS era di 13,0 mesi.1

La durata mediana della risposta stimata era di 7,7 mesi e il tempo mediano alla comparsa della risposta era di 2,0 mesi. E’ degno di nota il fatto che le pazienti erano in grado di rimanere in terapia con sacituzumab govitecan più a lungo rispetto alle precedenti terapie, evidenziando la mancanza di resistenza crociata, ha aggiunto Bardia, che è anche lo sperimentatore principale dello studio.

Per quanto riguarda la tollerabilità, Bardia ha riportato che gli eventi avversi più frequenti di tutti i gradi erano nausea (67%), neutropenia (64%), anemia (50%), diarrea (62%), fatigue e astenia (55% ciascuno). Gli eventi di grado 3 erano la neutropenia (26%), l’anemia (11%), la fatigue e l’astenia (11%), la diarrea (8%) e la nausea (6%). Infine, una neutropenia di grado 4 è stata osservata nel 16% delle pazienti.

Il fatto più importante che ha sottolineato Bardia nel suo intervento è che non sono stati riferiti casi di neuropatia periferica, probabilmente perché il farmaco non colpisce i microtubuli. Questo potrebbe rappresentare un vantaggio importante nel caso in cui questo coniugato venisse associato ad altri farmaci che provocano la neuropatia.

Questo ADC è attualmente in corso di valutazione nello studio multicentrico di fase III ASCENT (NCT02574455) in pazienti con TNBC pretrattato con almeno 2 chemioterapie sistemiche.

Anche se sacituzumab govitecan è stato valutato secondo il priority review program di FDA, l’Agenzia ha preso la decisione di ritardare l’approvazione, sollevando dubbi su alcuni aspetti riguardanti la chimica, la produzione e il controllo, in accordo con Immunomedics, l’Azienda che ha sviluppato il farmaco. L’Azienda ha affermato di voler collaborare con FDA per risolvere i problemi. Rispondendo a una domanda, Bardia ha affermato che non esistono problemi o dubbi sui dati clinici e che gli studi in attesa non sono stati interrotti.

Ladiratuzumab Vedotin and Trastuzumab Deruxtecan

Il bersaglio di ladiratuzumab vedotin è LIV1, una molecola di adesione transmembrana altamente espressa dalle cellule del carcinoma metastatico della mammella. Il farmaco utilizza come effettore la monometilauristatina E, molecola che disgrega i microtubuli.

Il farmaco è in via di valutazione in uno studio in corso di fase I su pazienti con TNBC metastatico che hanno ricevuto 2 o più terapie citotossiche nei setting non resecabile, localmente avanzato o metastatico (NCT01969643).

I risultati presentati in occasione del San Antonio Breast Cancer Symposium del 2017 hanno mostrato una ORR del 25% (15 su 60 pazienti), una PFS mediana di 11,0 settimane e una durata mediana della risposta di 13,3 settimane. I principali eventi avversi di tutti i gradi erano alopecia (40,7%), neutropenia (24,7%), vomito (23,5%) e neuropatia periferica (19,8%).2

Il terzo ADC in corso di studio illustrato da Bardia è trastuzumab deruxtecan (DS-8201), che ha come target HER2 ma ha mostrato di essere attivo anche nelle pazienti con bassa espressione di HER2. In uno studio di fase I, l’uso di questo farmaco ha permesso di ottenere una ORR del 50,0% in pazienti con carcinoma della mammella a bassa espressione di HER2 (17 su 34 pazienti), definito da un’immunoistochimica (IHC) 2+/ibridazione in situ (ISH) negativa o da un IHC 1+/ISH-negativa.3

Trastuzumab deruxtecan è in corso di sviluppo come innovazione terapeutica in pazienti con carcinoma della mammella HER2-positivo, localmente avanzato o metastatico pretrattato con trastuzumab e pertuzumab e che hanno avuto una progressione di malattia dopo T-DM1.


Bibliografia:
1.    Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan-hziy in refractory metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751. doi: 10.1056/NEJMoa1814213.
2.    Modi S, Pusztal L, Forero A, et al. Phase 1 study of the antibody-drug conjugate ladiratuzumab vedotin (SGN-LIV1A) in patients with heavily pretreated triple-negative metastatic breast cancer. Poster presented at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, Texas. Poster PD3-14. sabcs17.posterview.com/nosl/p/PD3-14.
3.    Modi S, Tsurutani J, Tamura K, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in subjects with HER2-low expressing breast cancer: updated results of a large phase 1 study. Presented at: 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, TX. Abstract Abstract P6-17-02. abstracts2view.com/sabcs/view.php?nu=SABCS18L_486&terms=.