Tumore della prostata, in chi esprime AR-V7 enzalutamide e abiraterone funzionano meno #ASCO2018

I risultati dello studio PROPHECY, presentati all'ASCO Annual Meeting 2018, confermano la forte correlazione tra AR-V7 e outcome clinici nei soggetti con mCRPC: pazienti che esprimono AR-V7 hanno una probabilitÓ molto bassa di trarre beneficio da enzalutamide o da abiraterone

I risultati dello studio PROPHECY, presentati all’ASCO Annual Meeting 2018, confermano la forte correlazione tra AR-V7 e outcome clinici nei soggetti con mCRPC: pazienti che esprimono AR-V7 hanno una probabilità molto bassa di trarre beneficio da enzalutamide o da abiraterone1.

Questi due farmaci hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nel mCRPC 2,3. Tuttavia, una piccola percentuale di pazienti presenta una resistenza primaria (intrinseca) a uno dei due farmaci e praticamente tutti sviluppano una resistenza secondaria (acquisita)3, di cui si conoscono 3 tipologie.

La più nota consiste nel ripristino del segnale dei recettori androgenici (AR), indotto dalle varianti del dominio di legame per gli androgeni (splice site variants). Sono state scoperte diverse varianti del sito di legame, ma quella più studiata è l'AR-V7, che codifica per una proteina tronca che comunque conserva il dominio transattivante e causa l’attivazione dei geni target4. Finora, però, non era chiaro se la presenza di AR-V7 andasse considerata come un biomarcatore predittivo per il trattamento con enzalutamide e/o abiraterone nel mCRPC o semplicemente un indicatore di malattia aggressiva.

Un precedente studio prospettico sembrava aver già correlato la positività di AR-V7 alla resistenza a enzalutamibe e ad abiraterone; infatti i pazienti AR-V7 positivi avevano ottenuto risultati significativamente peggiori rispetto a quelli AR-V7 negativi5.

Per confermare questa ipotesi è stato condotto lo studio prospettico, multicentrico PROPHECY (Prospective ciRculating prOstate cancer Pridictors in HighEr cisk mCrpc studY), che ha utilizzato due differenti test per la ricerca di tale mutazione: l’EPIC Sciences e l’Adnatest modificato dalla John Hopkins University (JHU); essi rilevano, rispettivamente, l’espressione della proteina nucleare e del RNA messaggero di AR-V7 nelle cellule tumorali circolanti.

I due test sono stati eseguiti prima del trattamento su 118 uomini con mCRPC in progressione che presentavano due o più caratteristiche di alto rischio e in seguito, sia dopo progressione a enzalutamide e/o abiraterone sia dopo che i pazienti passavano alla terapia con taxano. I soggetti in trattamento con enzalutamide sono stati 59, con abiraterone 56, con entrambi 3.

L'endpoint primario era l'associazione di AR-V7 al basale con la sopravvivenza libera da progressione (PFS) radiologica/clinica; la sopravvivenza globale (OS) e la riduzione del PSA sono stati i principali endpoint secondari.  Le caratteristiche dei pazienti al basale erano le seguenti: età media 73 anni, l’82% era caucasico, il 71% aveva un punteggio di Karnofsky >90%, tutti presentavano metastasi ossee (più di 20 nel 33% dei casi).

Al basale risultavano AR-V7 positivi il 24% dei pazienti con il test JHU e il 10% con il test EPIC; alla progressione le percentuali erano, rispettivamente, del 44% e del 20%.

In termini di OS non sono emerse differenze tra i due farmaci, mentre l’identificazione di AR-V7 in entrambi i test è stata indipendentemente associata a una PFS e a un’OS peggiori, con una concordanza tra i due test pari all’82%. La PFS mediana nei pazienti AR-V7 positivi è stata di 3,1 mesi con entrambi i test, rispetto ai 7,3 mesi (JHU) e 6,0 mesi (EPIC) registrati nei soggetti AR-V7 negativi.

L’OS mediana è risultata pari a 11,5 mesi (JHU) e 8,4 mesi (EPIC) nei pazienti AR-V7 positivi, rispetto ai 25,5 mesi con entrambi i test nei soggetti AR-V7 negativi. La riduzione >50% del PSA si è evidenziata nell’11% (JHU) e nello 0% (EPIC) dei pazienti AR-V7 positivi e nel 28% (JHU) e nel 26% (EPIC) dei soggetti AR-V7 negativi.

Entrambi i test si sono quindi dimostrati fortemente predittivi per gli outcome clinici e AR-V7 risulta quindi un utile biomarcatore in grado di prevedere la risposta a enzalutamide e abiraterone, due farmaci ampiamente utilizzati nel trattamento di mCRPC. Questi risultati lasciano supporre che l'individuazione di AR-V7 possa rivelarsi utile per gli oncologi che trattano pazienti con mCRPC.

Bibliografia
1.    Armstrong AJ et al. The PROPHECY trial: Multicenter prospective trial of circulating tumor cell (CTC) AR-V7 detection in men with mCRPC receiving abiraterone (A) or enzalutamide (E).Abstrct 5004, presentato all’ASCO Meeting 2018
2.    Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy. The New England Journal of Medicine 2014;371:424-33.
3.    de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer. The New England Journal of Medicine 2011;364:1995-2005.
4.    Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 2014;371:1028-38.
5.    Watson PA, Arora VK, Sawyers CL. Emerging mechanisms of resistance to androgen receptor inhibitors in prostate cancer. Nature Reviews Cancer 2015;15:701.