Tumore della prostata metastatico, olaparib raddoppia sopravvivenza senza progressione radiografica in pazienti con mutazioni di BRCA1/2 o ATM.#ESMO19

Presentati a Barcellona al congresso dell'ESMO i risultati dello studio di fase III PROfound che ha esaminato 387 uomini con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) e con una mutazione dei geni di riparazione della ricombinazione omologa (HRRm) e progressione della malattia durante il precedente trattamento con nuovi agenti ormonali (NHA) (abiraterone o enzalutamide). 

Il trattamento con l’inibitore di PARP olaparib migliora in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) negli uomini con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) aventi alterazioni dei geni implicati nella riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (HRRm) e altamente pretrattati.

Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 PROfound, presentati a Barcellona al congresso annuale dell’ESMO durante una delle tre sessioni plenarie.

In particolare, il trattamento con olaparib ha raddoppiato la rPFS (endpoint primario del trial) e ridotto del 66% il rischio di progressione della malattia o decesso rispetto al trattamento di confronto, rappresentato da un farmaco ormonale di nuova generazione, cioè enzalutamide o abiraterone, a scelta dello sperimentatore.

Inoltre, si sono stati osservati miglioramenti anche di endpoint secondari quali il tasso di risposta obiettiva (ORR), la progressione del dolore e la sopravvivenza globale (OS), sebbene quest'ultimo non abbia raggiunto la significatività statistica a causa dell’alta percentuale di pazienti (80,6%) che sono passati durante lo studio dal braccio trattato con olaparib al braccio di confronto (effetto crossover).

Primo studio di fase 3 a mostrare l’efficacia di un PARP-inibitore nel mCRPC con alterazioni dell’HRR
«PROfound è il primo studio positivo in cui si è valutato un farmaco a bersaglio molecolare in pazienti con mCRPC selezionati in base a biomarker ed evidenzia l'importanza dei test genetici in questa popolazione» ha dichiarato l’autrice principale dello studio, Maha Hussain, del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern University di Chicago. «Il tumore alla prostata è rimasto indietro rispetto a tutti gli altri tumori solidi comuni quanto a impiego dei farmaci a bersaglio molecolare, perciò è entusiasmante che adesso si possa personalizzare il trattamento di un paziente sulla base di specifiche alterazioni genetiche presenti nelle sue cellule tumorali».

Ma non solo. «PROfound è il primo studio positivo di fase 3 a dimostrare una rilevante efficacia clinica dei PARP-inibitori sia negli uomini con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione e BRCA mutato, sia in coloro che hanno altre mutazioni dei geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA» ha sottolineato Giuseppe Procopio, coordinatore nazionale dello studio PROfound e responsabile dell’Oncologia Medica Genitourinaria della Fondazione IRCCS - Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.

«Finalmente anche nel tumore della prostata stiamo entrando nell’era della medicina di precisione: attraverso l’esecuzione di un test sarà possibile personalizzare le cure e offrire un trattamento con un target molecolare per i pazienti con tumore della prostata avanzato che sono progrediti dopo una precedente terapia ormonale» ha commentato l’esperto italiano.



Lo studio PROfound
Lo studio PROfound è un trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, nel quale si è valutato olaparib rispetto a enzalutamide o abiraterone più prednisone in pazienti con mCRPC già trattati in precedenza e con alterazioni in uno qualsiasi tra 15 geni con un ruolo diretto o indiretto nell’HRR che sono risultati associati alla risposta agli inibitori di PARP come olaparib. Potevano partecipare al trial uomini che avevano mostrato segni di progressione della malattia durante un precedente trattamento con nuova farmaci ormonali (enzalutamide e/o abiraterone più prednisone).

I pazienti sono stati suddivisi in due coorti a seconda dello stato mutazionale di questi 15 geni coinvolti nell’HRR. Le alterazioni qualificanti dell’HRR nel tessuto tumorale sono state identificate in modo centralizzato e prospettico utilizzando un test sperimentale, basato sul test di sequenziamento di ultima generazione (NGS) FoundationOne CDx, sviluppato in collaborazione con Foundation Medicine.

La coorte A comprendeva pazienti con alterazioni dei geni BRCA1 e 2 o ATM ed è quella in cui si è valutato l'endpoint primario, perché al momento queste alterazioni sono quelle prevalenti e meglio caratterizzate. La coorte B, esplorativa, comprendeva invece i pazienti che presentavano alterazioni in uno qualsiasi degli altri 12 geni implicati nell’HRR, tra cui BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D o RAD54L

Dei 4425 uomini sottoposti a screening per analizzare la presenza di alterazioni dei geni convolti nell’HRR, 245 sono stati inclusi nella coorte A e 142 nella coorte B; da notare che il 65,6% di tutti i pazienti era stato trattato in precedenza con taxani. In ognuna delle due coorti i partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2:1 al trattamento con olaparib 300 mg due volte al giorno oppure con enzalutamide 160 mg una volta al giorno o abiraterone acetato 1000 mg una volta al giorno in combinazione con prednisone 5 mg due volte al giorno, a scelta dello sperimentatore.

L'endpoint primario è stato misurato nella coorte A e successivamente, se si osservava un beneficio clinico di olaparib, il protocollo prevedeva di eseguire un'analisi formale della popolazione totale arruolata nello studio.

I risultati nei pazienti con alterazioni di BRCA1/2 e/o ATM
Il trial ha centrato il suo obiettivo primario. Infatti, nella coorte A la rPFS mediana, valutata da un comitato di revisori indipendenti in cieco, è risultata pari a 7,39 mesi nel braccio trattato con olaparib contro 3,55 mesi nel braccio trattato con abiraterone o enzalutamide (HR 0,34; IC al 95% 0,25-0,47; P < 0,0001). Inoltre, la rPFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 40% contro 11%

Sempre nella coorte A, l’ORR confermato è risultato del 33,3% nei pazienti trattati con l’inibitore di PARP contro 2,3% in quelli trattati con la terapia endocrina scelta dal medico (OR 20,86; IC al 95% 4,18-379,18; P <0,0001).

Inoltre, il trattamento con olaparib ha ritardato in modo statisticamente significativo e clinicamente significativo la progressione del dolore (valutata in base al punteggio del Brief Pain Inventory-Short Form [Item 3] e all'uso di oppioidi) rispetto alla terapia ormonale scelta dal medico, con una riduzione del rischio di progressione del dolore del 56% (HR 0,44; IC al 95% 0,22-0,91; P = 0,0192; mediana non raggiunta contro 9,92 mesi).

Un’analisi ad interim dell'OS ha evidenziato una mediana di 18,50 mesi con l’inibitore di PARP contro 15,11 mesi con la terapia ormonale scelta dal medico (HR 0,64; IC al 95% 0,43-0,97; P = 0,0173).

Beneficio di olaparib anche nell’intera popolazione studiata
Olaprib ha migliorato in modo significativo la rPFS rispetto ad abiraterone o enzalutamide anche nell’intera popolazione studiata: 5,8 mesi contro 3,5 mesi, con una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte del 51% (HR 0,49 IC al 95% 0,38-0,63; P < 0,0001). Inoltre, nell’insieme della coorte A e della coorte B la PFS a 12 mesi è risultata del 22,13% nel gruppo sperimentale contro 13,47% nel gruppo di confronto.

Nelle due coorti, l’ORR confermato è risultato del 21,7% nel braccio trattato con l’inibitore di PARP contro 4,5% nel braccio trattato con la terapia ormonale (OR 5,93; IC al 95% 2,01-25,40; P = 0,0006, nominale).

Per quanto riguarda l’OS, l’analisi ad interim ha evidenziato una tendenza a favore del farmaco sperimentale, con una mediana di 17,5 mesi contro 14,3 mesi con abiraterone o enzalutamide (HR 0,67; IC al 95% 0,49-0,93).

Profilo di sicurezza e tollerabilità
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di olaparib nello studio PROfound si è mostrato in linea con quanto già osservato in trial precedenti e il farmaco sperimentale è risultato ben tollerato.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado sono stati più frequenti nel braccio trattato con olaparib (95,3% contro 87,7%), potenzialmente per via della durata del trattamento significativamente più lunga con l’inibitore di PARP (mediana di 7,4 mesi contro 3,9 mesi).

Gli eventi avversi più comuni (con un’incidenza ≥ 20%) sono stati anemia (46,1% contro 15,4%), nausea (41,4% contro 19,2%), affaticamento e astenia (41% contro 32,3%), diminuzione dell'appetito (30,1% contro 17,7%) e diarrea (21% contro 7%).

Gli eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati anemia (22% contro 5%), affaticamento e astenia (3% contro 5%), vomito (2% contro 1%), dispnea (2% contro 0%), infezioni del tratto urinario (2% contro 4%), nausea (1% contro 0%), diminuzione dell’appetito (1% ognuno), diarrea (1% contro 0%), mal di schiena (1% contro 2%).

I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento sono stati il 16,4% nel braccio olaparib e l’8,5%% nel braccio trattato con enzalutamide o abiraterone più prednisone.

I commenti egli esperti
«Questo studio è importante perché fornisce la prima evidenza in assoluto che una terapia personalizzata sulla base di un fattore predittivo è in grado di migliorare l’outcome clinico in pazienti con tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione» già sottoposti a una terapia ormonale, ha ribadito Procopio.

Inoltre, ha sottolineato l’oncologo, «il trial avrà un implicazione di primo piano per la pratica clinica quotidiana, perché in un’ottica di sequenza terapeutica, il PARP-inibitore, nello specifico olaparib, diventerà di diritto una terapia di scelta dopo il fallimento della terapia ormonale di nuova generazionale» nei pazienti che presentano alterazioni dei geni coinvolti nell’HRR. Per questo motivo, nel prossimo futuro andrà implementato nella pratica clinica di routine il test che permette di rilevare la presenza di tali mutazioni.

Sulla stessa linea anche il commento dell’esperta invitata a discutere lo studio, Eleni Efstathiou, dell’MD Anderson Cancer Center di Houston. «PROfound è uno studio che cambia davvero la pratica clinica perché soddisfa i requisiti per cui gli outcome del trial possano essere considerati davvero in grado di cambiarla in quanto soddisfano bisogni ancora non soddisfatti, perché ha un disegno nel quale si confronta il braccio sperimentale con una terapia "standard", e perché ha dato risultati positivi che sono clinicamente significativi e riproducibili» ha affermato la specialista.

«Questi risultati segnano l'inizio dell'era delle terapie mirate anche nel carcinoma della prostata. Sarà dunque necessaria un’adeguata informazione della comunità degli oncologi per garantire l'adozione di queste nuove strategie nella pratica clinica» ha concluso Efstathiou.

M. Hussain, et al. PROfound: Phase III study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394
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