Passo avanti significativo nel trattamento del tumore della prostata. La terapia sperimentale 177Lu-PSMA-617, una terapia mirata basata su un nuovo radiofarmaco, quando aggiunta al trattamento standard permette di migliorare in modo significativo rispetto al solo standard di cura sia la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) sia la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) che esprimono la proteina PSMA. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 VISION, presentati durante una sessione plenaria del congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Riduzione significativa del rischio di morte e progressione con il nuovo radiofarmaco
Negli uomini trattati con il nuovo radiofarmaco in aggiunta al miglior standard di cura, infatti, si è osservata in questo studio una riduzione del 60% del rischio di progressione della malattia rilevata radiograficamente o di morte e del 38% del rischio di morte rispetto al miglior standard di cura da solo.
Inoltre, nel braccio assegnato al trattamento sperimentale si sono osservati miglioramenti significativi in tutti gli endpoint secondari chiave, tra cui il tempo al primo evento scheletrico sintomatico (SSE), il tasso di risposta globale (ORR) e il tasso di controllo della malattia (DCR).

«Con lo studio VISION entriamo in modo prepotente nell’era della medicina di precisione anche nel carcinoma della prostata. Per la prima volta viene dimostrata l’azione antitumorale selettiva di un radiofarmaco in pazienti con malattia resistente alla castrazione» ha detto in conferenza stampa Giuseppe Procopio, Responsabile dell’Oncologia Medica genitourinaria della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.



«L’efficacia antitumorale di questo radioligando si è tradotta in un significativo vantaggio in sopravvivenza libera da progressione e globale in pazienti selezionati sulla base di un esame diagnostico innovativo quale la PET PSMA. È un dato molto importante destinato a cambiare radicalmente la nostra pratica clinica» ha aggiunto l’esperto.

«Questo studio era atteso da tempo perché innova in maniera profonda l’approccio alla malattia» ha commentato Sergio Bracarda, Direttore del Dipartimento Oncologico e della Struttura Complessa di Oncologia Medica e Traslazionale dell’Azienda Ospedaliera Santa Maria di Terni. La nuova terapia mirata con il radioligando, oltre a mostrare un’efficacia clinica molto promettente, rappresenta un approccio terapeutico innovativo e non cross-reagente con altri farmaci già disponibili, ampliando in modo considerevole la possibilità di scegliere il trattamento più adeguato al momento giusto, in una malattia ‘complessa’ da trattare».

Grazie a risultati rilevanti dello studio VISION, l’azienda che sta sviluppando il farmaco (Novartis) ha reso noto di voler presentare la domanda di approvazione di questa terapia innovativa alle autorità regolatorie americana ed europea nella seconda metà del 2021. Tuttavia, in attesa del via libera delle due agenzie, il farmaco sarà disponibile anticipatamente grazie a un programma di uso compassionevole che partirà a breve e al quale potranno accedere anche i pazienti italiani.

Lo studio VISION
Patologia	Carcinoma della prostata resistente alla castrazione metastatico (mCRPC)
Tipo di studio	Studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato e controllato, in aperto
Popolazione analizzata	Pazienti con mCRPC già trattati con inibitori del recettore degli androgeni di nuova generazione e uno o due taxani; inoltre, i pazienti erano PSMA-positivi
N. di pazienti randomizzati	831
Trattamento valutato	177Lu-PSMA-617 + terapia standard (SOC) vs sola SOC
Risultati principali	rPFS mediana 8,7 mesi vs 3,4 mesi (HR 0,40; P unilaterale < 0,001) OS mediana: 15,3 mesi vs 11,3 mesi (HR 0,62; P unilaterale < 0,001)
Messaggio chiave	177 Lu-PSMA-617 potrebbe colmare un bisogno significativo per i pazienti con progredito nonostante la chemioterapia e il trattamento con inibitori del recettore degli androgeni. Il radiofarmaco potrebbe diventare una nuova opzione terapeutica in questa popolazione di pazienti

Obiettivo: cronicizzare la malattia
«Negli ultimi tempi sono stati fatti passi avanti notevoli nel trattamento del tumore della prostata, che è il tumore più frequente nell’uomo. Basti pensare che se 10 anni fa la sopravvivenza di un paziente che sviluppava una malattia resistente alla castrazione era di circa 6 mesi, oggi si attesta intorno ai 5 anni e si sta superando anche questo paletto», ha ricordato Bracarda.

Nonostante i recenti progressi terapeutici, tuttavia, il mCRPC rimane un tumore incurabile, che può minare pesantemente la qualità di vita del paziente. Infatti, «L’impatto del tumore metastatico della prostata sulla quotidianità degli uomini che sviluppano sintomi correlati alla malattia può essere importante, arrivando, in alcuni casi, a limitare la possibilità di dormire o camminare per il dolore. Spesso, infatti, quando diventa metastatica la malattia interessa l’apparato scheletrico, anche se vediamo sempre più di frequente pazienti con metastasi viscerali, in parte grazie all’allungamento della speranza di vita ottenuto con i numerosi farmaci oggi disponibili» ha aggiunto il Professore.

Le attuali opzioni di trattamento includono la chemioterapia, i bloccanti del recettore degli androgeni e le terapie mirate. «Il nostro obiettivo, come oncologi, è oggi quello di tenere sotto controllo la malattia il più a lungo possibile e cronicizzarla sempre di più, preservando il più possibile la qualità di vita» ha detto l’esperto.

Un nuovo bersaglio terapeutico e un nuovo radiofarmaco
L'antigene di membrana prostatico specifico (PSMA) è una proteina transmembrana che è altamente espressa in circa l'80% degli uomini con cancro alla prostata, inclusi quelli con malattia metastatica. Per questo motivo, il PSMA rappresenta un bersaglio terapeutico attraente per il trattamento di questi pazienti.
Il PSMA-617 marcato con lutezio radiattivo (177Lu PSMA-617) è un trattamento antitumorale di precisione che combina un composto mirato (il ligando PSMA-617) con un radioisotopo terapeutico (il lutezio 177) e ha un’alta affinità per il PSMA.

Dopo la somministrazione, per via endovenosa, 177Lu-PSMA-617 si lega attraverso il ligando alle cellule del carcinoma prostatico che esprimono il PSMA e l’intera molecola viene internalizzata nella cellula tumorale, consentendo il rilascio mirato di radiazioni ß da parte del lutezio radioattivo sul tumore e sul microambiente circostante.

Le emissioni del radioisotopo danneggiano le cellule tumorali, boccandone la replicazione e/o innescando la morte cellulare, e le radiazioni del radioisotopo agiscono su distanze molto brevi, limitando i danni alle cellule circostanti.

Inoltre, ha spiegato Ettore Seregni, Direttore Struttura Complessa Medicina Nucleare Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano, «Le radioattività che il paziente porta nell’organismo dopo il trattamento con 177Lu PSMA-617 persiste per un tempo molto limitato, sia perché il tempo di dimezzamento è breve sia perché il radiofarmaco viene eliminato rapidamente con le urine, per cui, seguendo le opportune precauzioni e indicazioni, il trattamento è sicuro e non comporta rischi anche per caregiver e famigliari a contatto col paziente».



Lo studio VISION
Lo studio VISION (NCT03511664), uno dei più importanti presentati quest’anno all’ASCO, è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, volto a valutare efficacia e sicurezza di 177Lu-PSMA-617 per il trattamento di pazienti con tumore della prostata resistente alla castrazione metastatico e positivo per l’espressione del PSMA valutata mediante PET.

Tutti i partecipanti erano già stati precedentemente trattati con antiandrogeni di seconda generazione e con la chemioterapia con uno o due regimi chemioterapici con taxani. Pertanto, erano pazienti fortemente pretrattati per i quali vi erano poche altre opzioni disponibili.
Complessivamente, 831 pazienti sono stati assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 2:1 al trattamento con 177Lu-PSMA-617 (7,4 GBq somministrati per infusione endovenosa ogni 6 settimane per 4 cicli, aumentabili a 6 nei pazienti responder, ma con ancora malattia residua) più il miglior standard di cura scelto dallo sperimentatore oppure con il solo standard di cura.

La rPFS e l’OS erano gli endpoint primari, mentre l’ORR, il DCR e il tempo al primo SSE erano gli endpoint secondari chiave.
Miglioramento della sopravvivenza, e non solo, con 177Lu-PSMA-617. Nello studio VISION l'aggiunta di 177Lu-PSMA-617 allo standard di cura ha migliorato in modo significativo la rPFS rispetto al solo standard di cura, con una mediana rispettivamente di 8,7 mesi contro 3,4 mesi, e ridotto del 60% il rischio di progressione o decesso nei pazienti del braccio sperimentale rispetto ai controlli (HR 0,40; IC al 99,2% 0,29-0,57; P unilaterale < 0,001).

Allo stesso modo, l’associazione del nuovo radiofarmaco con il trattamento standard ha migliorato significativamente l’OS, con una mediana di 15,3 mesi nel braccio sperimentale contro 11,3 mesi nel braccio di confronto, e una riduzione del 38% del rischio di decesso nei soggetti trattati con 177Lu-PSMA-617 (HR 0,62; IC al 99,2% 0,52-0,74; P unilaterale < 0,001).

«Tutti questi risultati suggeriscono che 177Lu-PSMA-617 merita di essere preso in considerazione come nuovo standard di cura in questa popolazione di pazienti, in attesa della revisione e approvazione normativa», ha affermato nella sua presentazione l'autore principale del trial, Michael J. Morris, direttore della Prostate Cancer Section presso lo Sloan Kettering Cancer Center di New York.

«Sono risultati ancor più lusinghieri se si considera che il braccio di controllo riceveva un trattamento attivo, il migliore disponibile, che ha un sua efficacia, e non un placebo» ha sottolineato Procopio.

Anche tutti i principali endpoint secondari sono risultati significativamente migliori nel braccio assegnato al trattamento con 177Lu-PSMA-617. Infatti, l’ORR è risultato del 51,1% con il radiofarmaco più la terapia di supporto contro solo il 3,1% con la sola terapia di supporto, il DCR è risultato rispettivamente dell’86,4% contro 50% e il tempo mediano al primo SSE rispettivamente di 11,5 mesi contro 6,8 mesi (HR 0,50; P value bilaterale <0,0011).

Sicurezza di 177Lu-PSMA-617
«Il trattamento con 177Lu-PSMA-617 ha mostrato un buon profilo di sicurezza» ha detto Bracarda. Nel braccio trattato con il radiofarmaco, tuttavia, gli eventi avversi grado ≥3 legati alla terapia sono stati più frequenti rispetto al braccio di confronto (28,4% contro 3,9%) «in parte perché il PSMA è espresso anche nelle ghiandole salivari e in altre strutture normali che potrebbero captare il farmaco» ha spiegato il Professore. Nonostante ciò, il trattamento con il 177Lu-PSMA-617 è stato ben tollerato.

Gli eventi avversi più comuni (quelli con un’incidenza superiore al 2%) sono stati anemia (12,9% con 177Lu-PSMA-617 più lo standard di cura contro 4,9% con il solo standard di cura), trombocitopenia (rispettivamente 7,9% contro 1%), linfopenia (7,8% contro 0,5%), spossatezza (7,0% contro 2,4%), infezioni delle vie urinarie (3,8% contro 0,5%) neutropenia (3,4% contro 0,5%), ipertensione (3,2% contro 1,5%), danno renale acuto (3,0% contro 2,4%), leucopenia (2,5% contro 0,5%), dolore osseo (2,5% contro 2,4%) ed ematuria (2,5% contro 0,5%).

Prospettive future
Il nuovo radiofarmaco, sebbene non ancora approvato, potrà essere utilizzato a breve, anche dai pazienti italiani, grazie a un programma di uso compassionevole che sarà avviato dopo il congresso americano e al quale potranno accedere vari centri distribuiti sul territorio nazionale.
«Questo radiofarmaco si somministra con una semplice somministrazione endovenosa, che è alla portata di tutte le medicine nucleari, inoltre, in base alla legge 101 entrata in vigore quest’anno, che non obbliga più alla somministrazione in ospedale in strutture protette, il trattamento potrà essere eseguito in molti casi anche ambulatorialmente, senza quindi richiedere il ricovero del paziente» ha sottolineato Seregni.

«Sia il programma di uso compassionevole sia la possibilità di smarcarsi dalle camere protette per la somministrazione permetteranno di ampliare l’applicabilità di questo trattamento e ne faciliteranno l’integrazione con le terapie attualmente disponibili» ha aggiunto Bracarda.
Inoltre, in un futuro prossimo, l’impiego del farmaco verosimilmente non sarà limitato al setting del tumore metastatico resistente alla castrazione. «Dati i risultati eccellenti ottenuti nel setting metastatico e in pazienti altamente pretrattati come quelli dello studio VISION, probabilmente migrerà in una fase più precoce della malattia» ha rimarcato Bracarda.

«Con lo studio VISION è stato fatto un primo passo importante, ma è evidente che questo radiofarmaco dovrà avere un’indicazione e una collocazione in una fase molto più precoce del tumore, perché le terapie migliori e ben tollerate non devono essere riservate alle fasi ultime della vita» ha aggiunto Procopio.
Proprio per testare questa possibilità sono in fase di avvio due ulteriori studi nelle prime linee di trattamento del tumore della prostata metastatico: lo studio PSMAfore, in cui si valuterà la potenziale utilità clinica di 177Lu-PSMA-617 nel setting pre-taxano dell’mCRPC, e lo studio PSMAddition in cui il farmaco sarà testato in pazienti con tumore della prostata metastatico ancora sensibile agli ormoni.

M.J. Morris, et al. Phase 3 study of lutetium-177-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION). ASCO 2021; abstract LBA4.