Tumore della vescica: risultati positivi dell'immunoterapia con atezolizumab in prima linea. #ESMO19

Da oltre 30 anni per la terapia del tumore della vescica non vi sono stati avanzamenti in termini di efficacia con la chemioterapia, oggi considerata lo standard di cura, e i pazienti continuano ad avere esiti infausti. Una buona notizia arriva dal congresso dell'ESMO dove oggi sono stati presentati i risultati positivi dello studio di Fase III IMvigor130, il primo t a rialdimostrare risultati positivi sull'immunoterapia nel carcinoma della vescica in fase avanzata. 

L'aggiunta di atezolizumab alla chemioterapia di prima linea a base di platino prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera di progressione (PFS) rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, con una riduzione del 18% del rischio di progressione della malattia o decesso. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 IMvigor130, presentati a Barcellona durante uno dei simposi presidenziali del congresso annuale della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Primo studio con risultati positivi dell’immunoterapia nel carcinoma uroteliale avanzato
Il trial è il primo a mostrare risultati positivi dell’immunoterapia nel carcinoma della vescica in fase avanzata ed è una buona notizia, visto che per 30 anni non vi sono stati progressi in termini di efficacia con la chemioterapia, oggi considerata lo standard di cura, e i pazienti continuano ad avere esiti infausti.

«Lo scenario terapeutico del carcinoma uroteliale avanzato, in particolare della vescica, dopo un’assenza di novità per circa 25 anni, è al momento in continua evoluzione, sia da un punto di vista terapeutico che diagnostico-classificativo» ha commentato Sergio Bracarda, direttore dell’Oncologia medica dell’Azienda Ospedaliera Santa Maria di Terni. «I risultati iniziali dello Studio IMvigor130, lungamente attesi, riconfermano l’importante ruolo rivestito dal sistema immunitario nel controllo anche di questa neoplasia, particolarmente complessa anche dal punto di vista della popolazione, trattata e dimostrano, a fronte di una buona tollerabilità della combinazione, la possibilità di integrare risorse terapeutiche diverse nell’ottica di una sempre maggior personalizzazione delle scelte».

«Negli ultimi decenni non cerano state evoluzioni significative nel trattamento di questi malati: tutti gli studi in cui si era confrontata la ‘vecchia’ chemioterapia con qualcosa di nuovo o con un nuovo trattamento associato alla chemioterapia fino ad oggi avevano fallito e per questi pazienti, che hanno una prognosi ad altissimo rischio, c’era sicuramente bisogno di investire in qualcos’altro di innovativo» ha detto ai nostri microfoni Andrea Necchi, della S.C. Oncologia Medica 2 della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.



«Per la prima volta, la combinazione di un agente immunoterapico, atezolizumab, con la chemioterapia standard si è dimostrata superiore alla sola chemioterapia standard in termini di PFS» ha aggiunto Enrique Grande, dell’MD Anderson Cancer Canter di Madrid, l’autore che ha presentato i dati al congresso.

I presupposti di IMvigor130
Il carcinoma uroteliale, che nel 90% dei casi si origina dalla vescica, è il quinto tumore più frequente in Europa. Dagli anni ‘80 in avanti, il trattamento standard di prima linea per la malattia metastatica è consistito nella chemioterapia a base di platino; tuttavia, fino al 50% dei pazienti non è in condizioni sufficientemente buone per sottoporvisi, mentre coloro che la fanno sopravvivono in media per circa 15 mesi.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari atezolizumab e pembrolizumab sono già approvati per i pazienti trattati in precedenza con la chemioterapia a base di platino o non idonei per questo trattamento. IMvigor130 (NCT02807636) è il primo studio nel quale si è testata la combinazione di chemioterapia e immunoterapia in pazienti idonei per la chemioterapia a base di platino.

Il disegno dello studio
IMvigor130, in particolare, è uno studio multicentrico internazionale (35 i Paesi partecipanti, con oltre 200 centri), randomizzato e parzialmente in cieco, nel quale si è valutata l'efficacia dell’inibitore di PD-L1 atezolizumab più la chemioterapia a base di platino rispetto alla monoterapia con atezolizumab o alla chemioterapia a base di platino in 1213 pazienti non sottoposti in precedenza ad alcuna terapia sistemica per il carcinoma uroteliale metastatico e idonei per la chemioterapia a base di platino.

I partecipanti sono stati trattati con atezolizumab più la chemioterapia a base di platino con gemcitabina più cisplatino o carboplatino (braccio A; 447 pazienti), atezolizumab in monoterapia (braccio B; 369 pazienti) o la chemioterapia a base di platino più un placebo come controllo (braccio C; 397 pazienti).

La gemcitabina è stata somministrata a un dosaggio pari a 1000 mg/m2 nei giorni 1 e 8, il carboplatino con un’AUC pari a 4,5 e il cisplatino a un dosaggio pari a 70 mg/m2 il giorno 1 e atezolizumab 1200 mg il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane, in monoterapia o con placebo.

Il tumore è stato valutato al basale e poi ogni 9 settimane fino alla progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST v1.1, o ad altri eventi.

I due endpoint primari di efficacia erano la PFS stimata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST v1.1. e la sopravvivenza globale (OS) nel braccio A (atezolizumab più chemioterapia) rispetto al braccio C (chemioterapia a base di platino), nonché l’OS nel braccio B (atezolizumab in monoterapia) rispetto al braccio C.

Aggiunta di atezolizumab alla chemio migliora la sopravvivienza
Nell’analisi ad interim presentata all’ESMO2019, «lo studio ha centrato l’endpoint primario relativo alla PFS e la combinazione di immunoterapia e chemioterapia si è dimostrata superiore alla sola chemioterapia» ha riferito Grande. Infatti, dopo un follow-up mediano di 11,8 mesi, il trattamento con atezolizumab più chemio si è associato a un miglioramento statisticamente significativo della PFS mediana rispetto alla sola chemio: 8,2 mesi contro 6,3 mesi (HR 0,82; IC al 95% 0,70-0,96; P = 0,007).



«Questo risultato, oltre a essere significativo statisticamente, lo è probabilmente anche clinicamente, non fosse altro perché tutti gli studi precedenti in questo stesso contesto avevano fallito nel dimostrare un incremento della PFS» ha osservato Necchi.
Il tasso di risposta obiettiva è risultato del 47% nel braccio A, 23% nel braccio B e 44% nel braccio C, con tassi di risposta completa rispettivamente del 13%, 6% e 7%.

Inoltre, si sono osservati risultati incoraggianti in termini di OS, sebbene ancora non statisticamente significativi, a favore della combinazione immunoterapia più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia, con un’OS mediana rispettivamente di 16 mesi contro 13,4 mesi (HR 0,83; IC al 95% 0,69-1,00; P = 0,027).

«Continueremo a seguire la maturazione del dato iniziale positivo di PFS (circa 2 mesi di vantaggio rispetto al braccio di controllo) oltre che ad aspettare il dato di sopravvivenza, da valutare sia in termini di mediana sia di percentuale di pazienti lungo-sopravviventi» ha commentato Bracarda.

 
Braccio A
Atezolizumab più chemio
(n = 447)
Braccio C
Placebo più chemio
(n = 397)
PFS mediana (mesi)
8,2
6,3
HR (IC al 95%)
0,82 (0,70-0,96)
P
P = 0,007
OS mediana
16,0
13,4
HR (IC al 95%)
0,83 (0,69-1,00)
P
P = 0,027


Dati incoraggianti con atezolizumab da solo in caso di alta espressione di PD-L1
Al congresso sono stati presentati anche dati aggiuntivi, relativi al braccio trattato con atezolizumab in monoterapia e a pazienti con diversi livelli di espressione di PD-L1. In particolare, sono stati osservati risultati incoraggianti con la monoterapia con atezolizumab nei soggetti con elevata espressione di PD-L1 (IC2/3), sebbene tali dati non siano stati formalmente testati a causa del disegno gerarchico dello studio. Il follow-up continuerà fino alla prossima analisi; in questo sottogruppo, l’OS mediana non è risultata stimabile nei pazienti trattati con il solo anti-PD-L1, mentre è risultata di 17,8 mesi in quelli trattati con la sola chemio (HR 0,68; IC al 95% 0,43-1,08).

«Le curve di sopravvivenza si separano molto presto; perciò, in questo particolare sottogruppo di pazienti potremmo avere l’opportunità di somministrare atezolizumab come agente singolo al posto della chemioterapia, ma naturalmente serve un follow-up più lungo per confermarlo, perché questa era un’analisi esplorativa» ha commentato Grande.

La sicurezza nel braccio trattato con atezolizumab associato alla chemioterapia è apparsa coerente con i profili di sicurezza noti dei singoli farmaci, e non sono stati identificate nuove problematiche relative alla sicurezza con questa associazione.
«Il trattamento con la combinazione è risultato ben tollerato e si è visto che, come previsto, l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia non altera in modo sostanziale la maneggevolezza, anche in pazienti fragili o in condizioni generali spesso tutt’altro che ottimali fin dall’inizio» ha commentato Necchi.

I pazienti che hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 34% nel braccio A, il 6% nel braccio B e il 34% nel braccio C.

In conclusione
«La combinazione atezolizumab più chemioterapia a base di platino rappresenta una nuova opzione per il trattamento iniziale di pazienti con carcinoma uroteliale metastatico. Tuttavia, è necessario un follow-up più lungo per la sopravvivenza globale e continueremo a cercare biomarcatori per identificare quali pazienti rispondono meglio a questo trattamento» ha concluso Grande.

Dello stesso parere anche Necchi, secondo il quale «lo studio è certamente molto promettente e positivo, perché l’endpoint primario relativo alla PFS è stato raggiunto, ma ci sono ancora diversi punti da chiarire, che saranno meglio contestualizzati nel prossimo futuro con un maggior tempo di osservazione».

Thomas Powles, del Barts Cancer Centre, Londra, Regno Unito, l’esperto che ha discusso i risultati di Imvigor130 dopo la presentazione di Grande, ha detto che probabilmente bisognerà attendere i dati di OS prima di poter dire se potranno cambiare la pratica clinica. «In questo momento è difficile poter rispondere con certezza a questa domanda. La risposta potrebbe essere positiva, ma il vantaggio di PFS dovrà essere confermato con un ulteriore follow-up, anche perché sono in sviluppo altre combinazioni di immunoterapia e chemioterapia» ha aggiunto Necchi.

Futuri sviluppi per atezolizumab nel carcinoma della vescica
Atezolizumab è il primo immunoterapico approvato per il carcinoma avanzato della vescica. Attualmente, sono in corso quattro studi di fase 3 nei quali si sta valutando atezolizumab da solo e in associazione con altri farmaci nel trattamento del carcinoma della vescica in stadio precoce e avanzato.

L’azienda che sta sviluppando il farmaco (Roche) sta portando avanti un ampio programma di sviluppo del farmaco che comprende molteplici studi di fase 3 su svariati tipi di tumore (polmonari, genitourinari, mammari, gastrointestinali, ginecologici, del distretto testa collo e melanoma). Tra questi, ci sono studi in cui si valuta atezolizumab in monoterapia o in associazione con altri farmaci.

E. Grande, et al. IMvigor130: Efficacy and safety from a phase III study of atezolizumab (atezo) as monotherapy or combined with platinum-based chemotherapy (PBC) vs placebo + PBC in previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC). Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.
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