Tumore dell'endometrio ad alto rischio, profilo molecolare prognostico del beneficio del trattamento adiuvante. #ESMO19

Le pazienti con tumore dell'endometrio e un profilo di rischio elevato mostrano differenze nella sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 5 anni dopo il trattamento con la chemioterapia adiuvante più la radioterapia oppure con la sola radioterapia, a seconda del sottotipo molecolare di tumore. Lo evidenzia un'analisi dello studio PORTEC-3 presentata al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Barcellona. 

Le pazienti con tumore dell'endometrio e un profilo di rischio elevato mostrano differenze nella sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 5 anni dopo il trattamento con la chemioterapia adiuvante più la radioterapia oppure con la sola radioterapia, a seconda del sottotipo molecolare di tumore. Lo evidenzia un’analisi dello studio PORTEC-3 presentata al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Barcellona.

Gli autori, coordinati da Carien Creutzberg, del Dipartimento di radiologia oncologica dell’Università di Leiden, in Olanda, hanno analizzato gli esiti dei trattamenti a seconda degli specifici sottotipi molecolari del tumore. In particolare, hanno utilizzato campioni tissutali di 423 delle 160 pazienti partecipanti allo studio PORTEC 3, nel quale sono state arruolate donne con tumore dell'endometrio in stadio da I a III ad alto rischio, con l’obiettivo di confrontare l’efficacia della chemioterapia adiuvante associata alla radioterapia verso quella della sola radioterapia.

Quattro profili molecolari
I campioni sono stati sottoposti a un esame immunoistochimico, al fine di individuare la presenza di p53 mutata e di deficit della riparazione dei mismatch del DNA (MMR, mismatch repair), oltre che a sequenziamento del DNA per individuare le mutazioni del dominio esonucleasico di POLE, al fine di classificare i tumori in quattro sottotipi molecolari con un diverso valore prognostico, così come precedentemente definito dal The Cancer Genome Atlas (TCGA): positivo per p53 mutata (p53abn), con POLE ultramutato (POLEmut), con deficit dell’MMR (MMRd) o senza un profilo molecolare specifico (NSMP). Per le analisi sono stati impiegati il metodo Kaplan Meyer, il test log rank e il modello di Cox.

La classificazione nei quattro sottotipi molecolari è stata possibile per 410 campioni (il 97%): 92 (22%) sono risultati p53abn, 52 (13%) del sottotipo POLEmut, 137 (33%) del sottotipo con MMRd e 129 (32%) del sottotipo NSMP. La Creutzberg e i colleghi hanno quindi valutato l’RFS a 5 anni per ognuno dei quattro sottogruppi.

RFS a 5 anni diversa a seconda del sottotipo molecolare del tumore 
La prognosi migliore è stata registrata per le pazienti classificate come POLEmut, con una RFS a 5 anni pari al 98%, mentre per il sottotipo p53abn la RFS a 5 anni è risultata del 50%, per il sottotipo MMRd del 74% e per il sottotipo senza un profilo molecolare specifico del 76% (P < 0,0001).

Nelle pazienti con tumore del sottotipo p53abn, la combinazione di chemioterapia e radioterapia ha offerto un beneficio significativamente maggiore rispetto alla sola radioterapia, con una RFS a 5 anni rispettivamente del 61,1% contro 37,2% (HR 0,50; IC al 95% 0,28-0,88; P = 0,017).

Le pazienti con il sottotipo POLEmut hanno mostrato una buona prognosi, a prescindere dal tipo di trattamento effettuato: infatti, l’RFS a 5 anni è risultata del 100% nelle pazienti sottoposte alla terapia combinata e del 96,6% in quelle trattate con la sola radioterapia (HR 0,02; IC al 95% < 0,01->104; P = 0,632).

Anche nelle pazienti con il sottotipo MMRd entrambi i trattamenti hanno permesso di ottenere risultati simili, con una RFS a 5 anni del 75,8% nel gruppo trattato con chemio più radioterapia e 72,4% nel gruppo trattato con la sola radioterapia (HR 1,15; IC al 95% 0,59-2,22; P=0,687).

Nelle pazienti con il sottotipo NSMP, l’RFS a 5 anni è risultata rispettivamente del 68,9% e 81,2% (HR 0,71; IC al 95% 0,37-1,37; P = 0,311).

«La classificazione molecolare del tumore dell'endometrio ha un forte valore prognostico nei casi di pazienti con profilo di rischio elevato» ha commentato Robert L. Coleman, dell’M.D. Anderson Cancer Center di Houston, in Texas. «Conoscere il profilo mutazionale potrebbe aiutare a personalizzare le terapie, riservando la chemioterapia ai tumori sierosi, e trattando i tumori MMRd/POLE con gli inibitori dei checkpoint immunitari e i tumori NSMP/MMRd con radioterapia o chemioterapia. Gli attuali studi stanno inserendo la classificazione molecolare tra i criteri di eleggibilità e i fattori di stratificazione, ma il vero obiettivo è lo sviluppo di biomarcatori predittivi per il trattamento».

In conclusione
I ricercatori concludono che i loro risultati sono coerenti con i sottogruppi prognostici del TCGA e che la classificazione molecolare del tumore dell'endometrio ha un forte valore prognostico nelle pazienti ad alto rischio e permetterebbe di identificare meglio, rispetto ai fattori clinico-patologici, quelle che potrebbero beneficiare maggiormente dalla chemioterapia adiuvante combinata con la radioterapia.
Le pazienti appartenenti al sottotipo p53abn hanno mostrato, in particolare, tassi di RFS a 5 anni significativamente migliori se trattate con la terapia adiuvante combinata rispetto alla sola radioterapia, mentre quelle appartenenti al sottotipo MMRd non sembrano aver tratto vantaggio dall’aggiunta della chemioterapia e possono quindi essere trattate solo con la radioterapia. Per le pazienti con il sottotipo POLEmut, la RFS è risultata eccellente in entrambi i bracci dello studio.

Gli autori raccomandano, quindi, che nel disegno dei futuri studi clinici sul tumore dell'endometrio sia prevista la classificazione molecolare per selezionare specifici sottogruppi di pazienti.

Bibliografia
C.L. Creutzberg, et al. Molecular classification of the PORTEC-3 trial for high-risk endometrial cancer: impact on adjuvant therapy. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.
https://academic.oup.com/annonc/article/30/Supplement_5/mdz394.060/5578201