Tumore dell'esofago avanzato, pembrolizumab in prima linea associato alla chemio riduce il rischio di morte del 27%á

Oncologia-Ematologia

L'immunoterapia in combinazione con la chemioterapia Ŕ efficace nel trattamento in prima linea dei pazienti con tumore dell'esofago e della giunzione gastroesofagea. Lo dimostrano i dati, presentati per la prima volta al Congresso della SocietÓ Europea di Oncologia Medica (ESMO) relativi allo studio di Fase 3 KEYNOTE-590 che ha valutato pembrolizumab, terapia anti PD-1, in combinazione con chemioterapia a base di platino (cisplatino pi¨ 5-fluorouracil [5-FU]) per il trattamento di prima linea dei pazienti con tumore localmente avanzato o metastatico dell'esofago e della giunzione gastroesofagea (GEJ).

Nei pazienti con tumore dell’esofago o della giunzione gastroesofagea in stadio avanzato, l’aggiunta dell’immunoterapia con l’anti-PD-1 pembrolizumab alla chemioterapia di prima linea migliora la sopravvivenza, sia quella globale (OS) sia quella libera da progressione (PFS), e i tassi di risposta al trattamento, con un profilo di sicurezza gestibile.

È quanto emerge dai risultati di un’analisi ad interim dello studio di fase 3 KEYNOTE-590, presentati per la prima volta durante il Simposio Presidenziale al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO).

Nell’intera popolazione studiata, il trattamento con pembrolizumab più la chemioterapia ha ridotto in modo significativo, del 27%, il rischio di decesso, rispetto alla sola chemioterapia, e ridotto il rischio di progressione della malattia o di decesso del 35%. Inoltre, il beneficio della combinazione si è osservato indipendentemente dall’espressione del biomarcatore PD-L1 sulle cellule tumorali e dall’istologia del tumore.

Possibile nuovo standard di cura
Secondo gli autori, pertanto, la combinazione pembrolizumab più chemioterapia dovrebbe essere un nuovo standard di cura come terapia di prima linea nei pazienti con carcinoma esofageo localmente avanzato non resecabile o metastatico, a prescindere dall'istotipo e dallo stato dei biomarcatori.

«Questo studio rappresenta una nuova arma nel trattamento dei pazienti con carcinoma dell’esofago, una neoplasia aggressiva che nel 2015, in Italia, ha provocato circa 1800 decessi» ha dichiarato Carmine Pinto, Direttore dell’Unità Operativa di Oncologia Medica del Clinical Cancer Center di Reggio Emilia. «È la prima volta che si osserva un passo in avanti così importante nel tumore dell’esofago. In questo modo, i clinici possono disporre di una strategia terapeutica più articolata, indipendentemente dall’espressione di PD-L1, con una buona tollerabilità» ha aggiunto l’esperto.

Terapia standard invariata da anni
«Il tumore dell’esofago è un tumore per il quale non avevamo terapie nuove da molti anni» ha proseguito l’oncologo.
L’attuale terapia standard di prima linea per i pazienti con adenocarcinoma esofageo, della giunzione esofago-gastrica, o gastrico in stadio avanzato è rappresentata fondamentalmente da una doppietta chemioterapica costituita una fluoripirimidina più un agente contenente platino.

Sulla base di studi precedenti, ha spiegato Pinto, «c’erano i presupposti per cui in pazienti pretrattati, soprattutto quelli con carcinoma squamocellulare e con un’espressione elevata di PD-L1, potesse funzionare bene l’immunoterapia. Nello studio KEYNOYE-590 gli autori hanno quindi combinato la chemioterapia standard con un farmaco immunoterapico, nel caso specifico pembrolizumab», per vedere se questa combinazione potesse migliore gli outcome nel setting della prima linea.

Lo studio KEYNOTE-590
Lo studio KEYNOTE-590 (NCT03189719) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, che ha coinvolto 749 pazienti asiatici e non asiatici con carcinoma esofageo (adenocarcinoma, carcinoma esofageo a cellule squamose [ESCC] o carcinoma della giunzione esofago-gastrica) localmente avanzato e non resecabile oppure metastatico.

I partecipanti, che dovevano essere in buone condizioni generali (PS ECOG 0 o 1), sono stati assegnati in rapporto 1:1 al trattamento con la chemioterapia (5 FU 800 mg/m2 ev nei giorni da 1 a 5 ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli e cisplatino 80 mg/m2 ev ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli) più pembrolizumab 200 mg ev ogni 3 settimane per un massimo di 35 cicli oppure un placebo. Non era permesso alcun crossover fra i due bracci.

Lo studio aveva un doppio endpoint primario: OS e PFS. L’OS è stata valutata in tutti i pazienti, nei pazienti con un’espressione di PD-L1 secondo il Combined Positive Score (CPS) ≥10%, nei pazienti con ESCC e con un CPS ≥10%, e in tutti i pazienti con ESCC, mentre la PFS è stata valutata in tutti i pazienti, nel sottogruppo con CPS ≥10% e nel sottogruppo con ESCC.
Erano, invece, endpoint secondari il tasso di risposta obiettiva (ORR, valutato dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST v1.1) in tutti i pazienti, la durata della risposta (DOR) e il profilo di sicurezza.

L’OS e la PFS sono state valutate in modo gerarchico: le valutazioni sono state effettuate prima nei pazienti con ESCC e CPS ≥10%, poi in tutti i pazienti con ESCC, e, successivamente, nei pazienti con CPS ≥10%, e, infine, in tutti i pazienti arruolati.

Con pembrolizumab, rischio di decesso ridotto del 27-43%
In tutti i pazienti randomizzati, dopo un follow-up mediano di 10,8 mesi, l'OS mediana è risultata di 12,4 mesi nel braccio trattato con la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia, contro 9,8 mesi con la sola chemioterapia più il placebo, differenza che corrisponde a una riduzione del 27% del rischio di decesso nel braccio assegnato a pembrolizumab (HR 0,73; IC al 95% 0,62-0,86; P < 0,0001). «Una riduzione di quest’entità è sicuramente importante per i pazienti con questa patologia» ha commentato Pinto.

Nei pazienti con ESCC con un CPS ≥10%, l’OS mediana è risultata di 13,9 mesi nel braccio assegnato alla combinazione con pembrolizumab contro 8,8 mesi in quello assegnato alla sola chemioterapia, con una riduzione del 43% del rischio di decesso nel braccio sperimentale (HR 0,57; IC al 95% 0,43-0,75; P < 0,0001).

In tutti i pazienti con ESCC, l’OS mediana è risultata rispettivamente di 12,6 mesi contro 9,8 mesi, con una riduzione del 28% del rischio di decesso nel braccio trattato con pembrolizumab (HR 0,72; IC al 95% 0,60-0,88; P = 0,0006).

Infine, in tutti i pazienti con un CPS ≥10%, l’OS mediana è risultata rispettivamente di 13,5 mesi contro 9,4 mesi, con una riduzione del rischio di decesso del 38% a favore di pembrolizumab (HR 0,62; IC al 95% 0,49-0,78; P < 0,0001).

«Un elemento degno di nota dello studio è che pembrolizumab ha dimostrato di funzionare in entrambi gli istotipi ˗ adenocarcinoma e carcinoma squamocellulare ˗ e indipendentemente dall’espressione di PD-L1» ha sottolineato Pinto.

Riduzione del rischio di progressione o decesso del 35-49%
Anche la PFS è risultata significativamente superiore nel braccio sperimentale, trattato con l’anti-PD-1, rispetto al braccio di controllo in tutte le popolazioni analizzate.

In tutti i pazienti randomizzati, la PFS mediana è risultata di 6,3 mesi contro 5,8 mesi, differenza che si traduce in una riduzione del rischio di progressione del 35% con pembrolizumab (HR 0,65; IC al 95% 0,55-0,76, P < 0,0001). Inoltre, la PFS sia a 12 sia a 18 mesi è risultata superiore nel braccio trattato con pembrolizumab: 25% contro 12% e 16% contro 6%.
Nei pazienti con ESCC, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 6,3 mesi contro 5,8 mesi (HR 0,65; IC al 95% 0,54-0,78; P < 0,0001), mentre nei pazienti con un CPS ≥10% rispettivamente di 7,5 mesi contro 5,5 mesi (HR 0,51; IC al 95% 0,41-0,65; P < 0,0001).

Tasso di risposte e durata della risposta superiori con pembrolizumab
Inoltre, in tutti i pazienti randomizzati nello studio, nel braccio trattato con la combinazione di pembrolizumab e chemioterapia si è osservato un ORR superiore rispetto al braccio trattato con la chemioterapia: 45% contro 29,3% (P < 0,0001).
Al di là del miglioramento della sopravvivenza, «in oncologia anche le risposte obiettive sono importanti, perché ridurre la quantità di tumore migliora la sintomatologia e la qualità di vita del paziente, e in questo caso con pembrolizumab si è ottenuto un vantaggio nel tasso di risposte obiettive di circa il 16%» ha commentato Pinto.

La DOR è risultata di 8,3 mesi (range: 1,2+ – 31+) con la combinazione pembrolizumab-chemioterapia contro 6 mesi (range: 1,5+ – 25,0+) con la sola chemioterapia.

Profilo di sicurezza gestibile
Il profilo di sicurezza della combinazione pembolizumab più chemioterapia è risultato gestibile.
«Un altro dato sicuramente positivo dello studio è che non si è osservato un incremento di tossicità rispetto a quanto atteso. Il profilo di tossicità dei singoli farmaci è risultato del tutto in linea con quanto ci aspettavamo» ha osservato Pinto.
La frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento, sia quelli di qualsiasi grado sia quelli di grado ≥3, è risultata simile nei due bracci: rispettivamente 98,4% contro 97,3% e 71,9% contro 67,6%.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 19,5% nel braccio pembrolizumab contro 11,6%nel braccio di controllo. Anche gli eventi avversi immuno-mediati e le reazioni all'infusione, sia di qualsiasi grado sia di grado ≥ 3, sono stati più frequenti con l’anti-PD-1;  rispettivamente 25,7% contro 11,6% e 7% contro 2,2%.
Invece, la qualità della vita riferita dai pazienti è risultata simile nei due gruppi.

«Per il futuro», ha concluso Pinto «si dovrà lavorare per caratterizzare meglio i pazienti e includere negli studi anche soggetti con un maggior carico di sintomi e un PS peggiore. Ci sono ancora setting di malattia e gruppi di pazienti che andrebbero valutati meglio».

K. Kato, et al Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced esophageal cancer: The phase III KEYNOTE-590 study. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325.
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