Tumore dell'ovaio avanzato, mantenimento con niraparib in prima linea efficace su tutti i fronti

Oncologia-Ematologia

L'inibitore di PARP niraparib, utilizzato come mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato, ha già dimostrato nello studio PRIMA di migliorare gli outcome, in particolare la sopravvivenza libera da progressione, che è l'endpoint primario dello studio. Il beneficio si ottiene indipendentemente dalla presenza o meno di un deficit del meccanismo di riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa dallo stato di BRCA e riguarda anche diversi endpoint secondari chiave, nonché gli outcome riferiti dalle pazienti (patient reported outcomes. PRO).

L’inibitore di PARP niraparib, utilizzato come mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato, ha già dimostrato nello studio PRIMA (ENGOT-OV26 / GOG-3012) di migliorare gli outcome, in particolare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), che è l’endpoint primario dello studio.

Ora tre diverse analisi presentate al congresso della Society of Gynecologic Oncology (SGO), quest’anno in modalità virtuale a causa della pandemia di Covid-19, mostrano che il beneficio si ottiene indipendentemente dalla presenza o meno di un deficit del meccanismo di riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (Homologous Recombination Deficiency, HRD) e dallo stato di BRCA (mutato o wild type, cioè non mutato) e riguarda anche diversi endpoint secondari chiave, nonché gli outcome riferiti dalle pazienti (patient reported outcomes. PRO).

Lo studio PRIMA
Lo studio PRIMA è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha coinvolto 733 donne con carcinoma ovarico in stadio III/IV della classificazione FIGO che avevano risposto alla chemioterapia di prima linea a base di platino.
Le pazienti sono state assegnate in rapporto 2: 1 al trattamento con niraparib o un placebo, iniziato entro 12 settimane dal completamento dell'ultimo ciclo di chemioterapia.

Il trial ha centrato l’endpoint primario, mostrando che il mantenimento con niraparib dopo la chemio di prima linea ha migliorato la PFS mediana di 5,6 mesi rispetto al placebo (13,8 mesi contro 8,2 mesi), riducendo del 38% il rischio di progressione del tumore o decesso (HR 0,62; IC al 95% 0,50-0,76; P <.001) nel complesso della popolazione analizzata.

Beneficio a prescindere dalla presenza o meno di HRD e dallo stato di BRCA
I biomarker chiave valutati nello studio erano l’HRD e il BRCA. Delle 733 pazienti analizzate, 373 avevano tumori che presentavano HRD (HRD+), di cui 247 nel braccio trattato con niraparib e 126 nel braccio di controllo, mentre 249 avevano tumori senza HRD (HR-proficient, cioè HRD- al test), di cui 169 trattate con il PARP-inibitore e 80 con il placebo.

L'analisi presentata al congresso della SGO ha confermato che il beneficio statisticamente e clinicamente significativo di PFS osservato con niraparib nella popolazione complessiva si estendeva anche a tutti i sottogruppi identificati dai biomarker.
Nel sottogruppo HRD+, l'HR per la PFS è risultato pari a 0,43 (IC al 95% 0,310-0,588; P < 0,0001), mentre nel sottogruppo HRD- è risultato pari a 0,68 (IC al 95% 0,492-0,944; P = 0,0203).

Inoltre, nell’ambito delle pazienti HRD+, in quelle con mutazioni di BRCA l'HR per la PFS è risultato pari a 0,40 (IC al 95% 0,265-0,618; P < 0,0001), mentre in quelle con BRCA wild-type, l'HR è risultato pari a 0,50 (IC al 95% 0,305-0,831; P = 0,0064).

Niraparib ritarda il bisogno di un secondo trattamento e la seconda progressione
Una seconda analisi presentata al meeting SGO ha mostrato che nella popolazione complessiva, uno degli endpoint secondari chiave, il tempo mediano alla prima terapia successiva (TFST), è risultato di 18,6 mesi con niraparib contro 12 mesi con il placebo (HR 0,65; IC al 95%,0,52-0,80; P = 0,0001).

Nel sottogruppo delle pazienti con tumori HRD+, il TFST mediano non è ancora stato raggiunto nel braccio niraparib, mentre è risultato di 13,7 mesi nel braccio di controllo (HR 0,46, IC al 95% 0,33-0,64, P < 0,0001); invece, nelle pazienti con tumori HRD- il TFST mediano è risultato rispettivamente di 11,6 mesi contro 7,9 mesi (HR 0,64; IC al 95% 0,46-0,90; P < 0,0105).

I dati relativi a un altro endpoint secondario, la PFS2, erano maturi solo per il 20% nella popolazione complessiva. Tuttavia, l'HR per la PFS2 è apparso a favore di niraparib sia nella popolazione complessiva (0,81; IC al 95% 0,58-1,14), sia in quella HRD+ (HR 0,84; IC al 95% 0,49-1,45) sia in quella HRD- (HR 0,56; IC al 95% 0,34-0,91).

Mantenimento con niraparib non mina la qualità di vita
La terza analisi presentata al meeting riguarda i PRO dello studio PRIMA, valutati raccogliendo le informazioni con diversi questionari (FOSI, EQ-5D-5L, EORTC-QLQ-C30 e EORTC-QLQ-OV28), durante il periodo del trattamento ogni 8 settimane, per 56 settimane, e successivamente ogni 12 settimane. Per le pazienti che hanno interrotto il trattamento, i PRO sono stati raccolti al momento della sospensione e quindi dopo 4, 8, 12 e 24 settimane (± 1 settimana per ciascun punto temporale), indipendentemente dallo stato del trattamento successivo.

I punteggi della qualità della vita correlata alla salute, valutati mediante i questionari EORTC-QLQ-C30 e EORTC-QLQ-OV28, sono risultati simili nel braccio niraparib e nel braccio di controllo, e comparabili nei due bracci in ogni momento temporale.
Nello studio PRIMA, ha affermato una delle autrici, Dana Chase, dell'Arizona College of Medicine e del St. Joseph's Hospital and Medical Center di Phoenix «il mantenimento con niraparib non modifica in modo significativo la qualità di vita».

La professoressa ha spiegato che con gli inibitori di PARP, la maggior parte degli effetti collaterali si manifesta nei primi 2 mesi di terapia e che i dati dello studio PRIMA per i primi 2 mesi di terapia che dimostrano che la qualità della vita non è compromessa. E non solo. «Ciò che è anche interessante dei dati è che alcuni sintomi, come l'affaticamento, sono migliorati via via che le pazienti hanno proseguito la terapia con niraparib. Al basale, l’astenia era comparabile nei due bracci ma poi è effettivamente è migliorata rispetto al placebo per tutto il periodo di mantenimento» ha detto la Chase.

Il futuro di niraparib
Attualmente, niraparib è indicato nell’Unione europea come agente singolo per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale sieroso, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, di grado elevato, con recidiva platino-sensibile, che stiano rispondendo (in modo completo o parziale) alla chemioterapia a base di platino.

Nel febbraio scorso, sulla base dei risultati dello studio PRIMA, la Food and Drug Administration ha accettato la domanda di ampliamento delle indicazioni del farmaco in modo da includere la terapia di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea per le donne con carcinoma ovarico avanzato che hanno risposto alla chemioterapia a base di platino, indipendentemente dallo stato dei biomarcatori.

Da notare che all'inizio dello studio niraparib è stato somministrato a una dose fissa pari a 300 mg, poi aggiustata in modo da includere nel protocollo una dose inferiore, 200 mg, per le pazienti di peso inferiore a 77 kg e per quelle con conta piastrinica inferiore a 150.000/μl. Analisi future dello studio si concentreranno sul potenziale impatto di questo cambiamento di dose.

B.J. Monk, A. Gonzalez-Martin. Efficacy of niraparib therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer by BRCA and homologous recombination status: PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study. SGO 2020; abstract 31
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S.N. Han, B.J. Monk, A. Gonzalez-Martin.. Time to first subsequent therapy (TFST) and progression-free survival 2 (PFS2) from the phase 3 randomized, double-blind PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 study in patients with newly diagnosed ovarian cancer. SGO 2020; abstract 32.
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B. Pothuri, D.M. Chase, B.J. Monk, et al. Patient-reported outcomes (PRO) in patients receiving niraparib in the PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trial. SGO 2020; abstract 83.
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