Tumore dell'ovaio avanzato, mantenimento con niraparib in prima linea ritarda la progressione.#ESMO19

Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi che sono state trattate con niraparib dopo aver risposto alla chemioterapia di prima linea a base di platino hanno ottenuto un miglioramento di 5,6 mesi della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una riduzione significativa, pari al 38%, del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto a pazienti simili trattate con un placebo.

Le pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi che sono state trattate con niraparib dopo aver risposto alla chemioterapia di prima linea a base di platino hanno ottenuto un miglioramento di 5,6 mesi della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e una riduzione significativa, pari al 38%, del rischio di progressione della malattia o decesso rispetto a pazienti simili trattate con un placebo.

È questo il risultato principale dello studio di fase 3 PRIMA, presentato a Barcellona al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Il beneficio è risultato ancora maggiore nella popolazione con deficit della riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (HRD), nella quale la riduzione del rischio di progressione o decesso è risultata del 57%.

Miglioramento significativo della PFS con niraparib
«Il mantenimento con niraparib nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato ha portato a un miglioramento clinicamente significativo della PFS dopo la risposta alla chemioterapia di prima linea a base di platino in tutte le pazienti» ha affermato l'autore principale dello studio, Antonio Gonzalez-Martin, del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Ovario (GEICO) e della Clinica Universidad di Navarra.

«Niraparib è il primo inibitore di PARP a dimostrare un beneficio nei diversi sottogruppi dopo la chemioterapia a base di platino in prima linea, coerentemente con quanto osservato in studi clinici precedenti sul farmaco nel carcinoma ovarico ricorrente» ha aggiunto il professore.

«Lo studio è positivo perché mostra un incremento significativo della PFS in tutta la popolazione trattata con niraparib, ma anche nei tre sottogruppi principali analizzati – quello con BRCA mutato, quello con deficit della ricombinazione omologa, ma anche quello senza difetto del sistema di ricombinazione omologa – ed è il primo in cui un PARP-inibitore si dimostra efficace anche in quest’ultimo sottogruppo» ha commentato ai nostri microfoni una delle autrici italiane del trial, Domenica Lorusso, della Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli" IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma.

Lo studio PRIMA
Nello studio PRIMA, González Martín e i colleghi hanno valutato l'efficacia di niraparib come mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea in pazienti con carcinoma ovarico avanzato di nuova diagnosi, basandosi sui dati di studi precedenti nei quali il PARP-inibitore aveva dimostrato di prolungare la PFS in donne con carcinoma ovarico ricorrente, quando somministrato dopo la chemioterapia a base di platino.

Niraparib è un inibitore di PARP dotato di un’attività significativa nei tumori con mutazioni germinali di BRCA, ma dimostratosi attivo anche nei casi con BRCA non mutato (wild-type), nonché nei tumori che presentano HRD; pertanto, le pazienti sono state arruolate nello studio PRIMA indipendentemente dallo stato di BRCA.

PRIMA (NCT02655016) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e controllato, in doppio cieco, nel quale sono state arruolate 733 donne con carcinoma ovarico sieroso o endometrioide, peritoneale primario o delle tube di Falloppio di alto grado, in stadio avanzato (stadio IV nel 35% dei casi) e di nuova diagnosi. Per poter partecipare al trial, le pazienti dovevano aver risposto in modo completo o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino. Tra i fattori di stratificazione vi erano la profondità della risposta alla chemioterapia di prima linea (completa contro parziale), l’aver fatto o meno una chemioterapia neoadiuvante, lo stato dell’HRD (positivo contro negativo contro sconosciuto) valutato mediante il test Myriad myChoice HRD.

Mantenimento con niraparib o placebo per 36 mesi
Entro 12 settimane dal termine dell’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti sono state assegnate in rapporto 2:1 al trattamento con niraparib 300 mg per os (aggiustabili a 200 mg per quelle che pesavano meno di 77 kg e quelle aventi una conta piastrinica inferiore a 150.000/µl) o un placebo una volta al giorno, in cicli di 28 giorni per 36 mesi.

Le caratteristiche delle pazienti erano simili nei due bracci di trattamento. Delle 487 pazienti assegnate a niraparib e le 246 assegnate al placebo, rispettivamente 247 e 126 (circa il 50%) erano positive al test per l’HRD. Circa i due terzi, in entrambi i bracci (il 67%), avevano fatto la chemioterapia neoadiuvante e la maggior parte (il 70%) aveva ottenuto una risposta completa alla chemioterapia di prima linea. Nessuna delle partecipanti è stata trattata con bevacizumab, in quanto lo studio è stato disegnato prima dell’approvazione dell’antiangiogenetico nel setting della prima linea.

L'endpoint primario era la PFS valutata centralmente da revisori indipendenti in cieco, analizzata con il modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato e testata gerarchicamente prima nel sottogruppo HRD-positivo e, successivamente, nella popolazione complessiva. L’endpoint secondario chiave era, invece, la sopravvivenza globale (OS), della quale al congresso è stata presentata un’analisi ad interim.
PFS più lunga con niraparibin vari sottogruppi, specie nel gruppo HRD+

Nell’intera popolazione analizzata, il trattamento con niraparib si è associato a un miglioramento sostanziale della PFS mediana rispetto a quello con il placebo: 13,8 mesi contro 8,2 mesi (HR 0,62; IC al 95% 0,5-0,75; P < 0,0001).

Ancora superiore il beneficio offerto dal PARP-inibitore nel sottogruppo delle pazienti HRD-positive, nelle quali il miglioramento della PFS mediana associato al farmaco è stato di 11,5 mesi: 21,9 mesi contro 10,4 mesi nei rispettivi bracci di trattamento (HR 0,43; IC al 95% 0,31-0,59; P < 0,0001).

Al momento dell’analisi ad interim dell’OS, la mediana non era ancora stata raggiunta, perché i dati erano maturi solo per il 10,8%. Tuttavia, le pazienti ancora in vita a 24 mesi sono risultate l'84% nel gruppo trattato con niraparib e il 77% nel gruppo di controllo (HR 0,70; IC al 95% 0,44-1,11) nell'intera popolazione analizzata e, rispettivamente, il 91% contro 85% nel sottogruppo HRD-positivo (HR 0,61; IC al 95% 0,27-1,39).

Le pazienti HRD-positive sono state ulteriormente suddivise in due sottogruppi in base allo stato di BRCA; in quello con BRCA mutato, la PFS mediana è risultata di 22,1 mesi con niraparib contro 10,9 mesi con il placebo (HR 0,40; IC al 95% 0,27-0,62), mentre in quello HRD-positivo, ma senza mutazioni di BRCA, la PFS mediana è risultata rispettivamente di 19,6 mesi contro 8,2 mesi (HR 0,50; IC al 95%, 0,31-0,83).

Niraparib si è dimostrato superiore al placebo in diversi sottogruppi di pazienti in termini di PFS, compreso quello delle pazienti con tumori senza HRD (HRD-negativi al test). In quest’ultimo sottogruppo, la PFS mediana è risultata di 8,1 mesi con niraparib e 5,4 mesi con il placebo (HR 0,68; IC al 95% 0,49-0,94), mentre i dati intermedi sull’OS hanno mostrato un tasso di OS a 24 mesi rispettivamente dell'81% contro 59% (HR 0,51; IC al 95% 0,27-0,97).

I risultati di sicurezza
La maggior parte delle pazienti ha sviluppato un evento avverso durante il trial, ma la frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado è stata più alta nel braccio trattato con niraparib rispetto al braccio di controllo (96,3% contro 68,9%), in linea con gli effetti di classe dei PARP-inibitori e senza problematiche nuove rispetto al profilo di sicurezza già noto del farmaco.
Eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento sono stati riscontrati nel 65,3% delle pazienti trattate con niraparib e nel 6,6% dei controlli. Gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati anemia (31% con niraparib contro 1,6% con il placebo), trombocitopenia (rispettivamente 28,7% contro 0,4%), diminuzione della conta piastrinica (13% contro 0%) e neutropenia (12,8% contro 1,2%).

La mielosoppressione è stata gestita con sospensioni del trattamento e riduzioni del dosaggio. Complessivamente, le pazienti del braccio niraparib che hanno richiesto una riduzione del dosaggio sono state il 70,9% e il 12% ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi, per lo più a causa di eventi di natura mielosoppressiva e nel 4,3% dei casi a causa della trombocitopenia.
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

In conclusione
Questi risultati, scrivono Gonzalez-Martin e i colleghi nelle loro conclusioni, suggeriscono che niraparib dovrebbe essere considerato un'opzione di trattamento per le pazienti con carcinoma ovarico avanzato dopo il completamento con successo della chemioterapia di prima linea.

Bibliografia
A. González-Martín, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med; Advance online publication 28 September 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1910962
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