Tumore dell'ovaio, molto promettente il mantenimento con niraparib-bevacizumab dopo la chemio di prima linea

Oncologia-Ematologia

La terapia di mantenimento con la combinazione dell'inibitore di PARP niraparib e l'antiangiogenetico bevacizumab ha mostrato di avere un'attivitą clinica impressionante in pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato che hanno risposto in modo completo o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino pił bevacizumab.

La terapia di mantenimento con la combinazione dell’inibitore di PARP niraparib e l’antiangiogenetico bevacizumab ha mostrato di avere un'attività clinica impressionante in pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato che hanno risposto in modo completo o parziale alla chemioterapia di prima linea a base di platino più bevacizumab.

Il dato arriva da un’analisi intermedia dello studio di fase 2 OVARIO, appena presentata al congresso annuale della Society of Gynecologic Oncology, che quest’anno si è tenuto in forma virtuale a causa dell’epidemia di coronavirus.

Nelle pazienti trattate con la combinazione dei due farmaci come mantenimento dopo la terapia di prima linea, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 6 mesi è risultata dell'89,5%.

Lo studio OVARIO
OVARIO è uno studio a braccio singolo nel quale si è valutata la combinazione di niraparib e bevacizumab in 105 pazienti con carcinoma ovarico avanzato (stadio FIGO IIIB-IV) di nuova diagnosi, che avevano risposto alla chemioterapia di prima linea a base di platino combinata con bevacizumab.

Bevacizumab è stato somministrato a un dosaggio pari a 15 mg/kg ogni 3 settimane per un massimo di 15 mesi, comprendenti anche la somministrazione con la chemioterapia di prima linea, mentre niraparib è stato somministrato a un dosaggio pari a 200 mg o 300 mg (a seconda del peso e della conta piastrinica basali) una volta al giorno ed è stato iniziato entro 12 settimane dal completamento della terapia di prima linea. La terapia di mantenimento è proseguita per 3 anni o fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

Allo studio potevano partecipare anche pazienti che erano state sottoposte alla chemioterapia neoadiuvante e/o alla chirurgia citoriduttiva primaria.

L'endpoint primario dello studio è la PFS a 18 mesi dall'inizio del trattamento. L'analisi intermedia ha fornito i tassi di PFS a 6 mesi dall'inizio del trattamento e dopo che tutte le pazienti avevano effettuato due esami di imaging di controllo.
Tra gli endpoint secondari figurano la PFS a 24 mesi, la sopravvivenza globale (OS) a 24 mesi, la PFS con la progressione valutata in base ai criteri RECIST o ai valori del CA-125, i risultati riportati dalle pazienti, il tempo alla prima terapia successiva, il tempo alla seconda terapia successiva, la qualità di vita correlata alla salute e la sicurezza.

Circa metà delle pazienti HRD-positive
Lo studio ha completato l’arruolamento a quota 105 pazienti.
Tutte le partecipanti sono state sottoposte al test per valutare la presenza o assenza di un deficit del meccanismo di riparazione dei danni del DNA mediante ricombinazione omologa (Homologous Recombination Deficiency, HRD) al momento dell'arruolamento. Il 47% delle pazienti è risultato HRD-positivo e in questo gruppo sono comprese sia donne con BRCA mutato sia donne con BRCA non mutato (wild type).

L'età mediana delle pazienti è risultata di 60 anni e il peso corporeo mediano di 68 kg. Il 63% della popolazione studiata aveva ricevuto la chemioterapia neoadiuvante, al basale il 79% aveva una malattia in stadio III, il 49% aveva un’ipertensione preesistente e il 95% aveva un tumore con istologia sierosa. Inoltre, il 78% ha iniziato la terapia con niraparib alla dose di 200 mg.

Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi di grado ≥3 emersi durante il trattamento e associati alla combinazione sono stati la trombocitopenia, l’anemia e l’ipertensione.

Nell’abstract, gli autori osservano che il profilo di sicurezza della combinazione rispecchia quello emerso nello studio di fase 1/2 AVANOVA2, che pure ha valutato la combinazione di niraparib e bevacizumab in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale sensibile al platino.

Il confronto con lo studio AVANOVA2
Nello studio randomizzato di fase 2 AVANOVA2, pubblicato lo scorso anno sul Journal of Clinical Oncology, la combinazione niraparib più bevacizumab ha mostrato di raddoppiare la PFS rispetto al solo niraparib in pazienti con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico: 11,9 mesi contro 5,5 mesi (HR 0,35; P < 0,0001).

Inoltre, dopo un follow-up mediano di 16,9 mesi, le pazienti che avevano avuto precedente intervallo privo di platino (PFI) compreso fra 6 a 12 mesi hanno mostrato di trarre dalla combinazione dei due farmaci rispetto al solo PARP inibitore un beneficio simile (11,3 mesi contro 2,2 mesi; HR 0,29; P = 0,0006) rispetto a quelle con un PFI superiore a 12 mesi (13,1 mesi contro 6,1 mesi; HR 0,42; P = 0,0062).
La doppietta si è dimostrata efficace sia nelle pazienti con HRD sia in quelle senza HRD e sia in quelle con BRCA mutato sia in quelle con BRCA wild-type.

Nel sottogruppo di donne HRD-positive, la PFS mediana è risultata di 11,9 mesi con la combinazione e 6,1 mesi con il solo PARP-inibitore (HR, 0,38; P = 0,0019), mentre in quello delle donne HRD-negative la PFS mediana è risultata rispettivamente di 11,3 mesi e 4,2 mesi (HR 0,40; P = 0,0129).

Inoltre, nel sottogruppo con BRCA mutato la PFS mediana è risultata rispettivamente di 14,4 mesi contro 9 mesi (HR 0,49; P = 0,047) e in quello con BRCA wild-type rispettivamente di 11,3 mesi contro 4,2 mesi (HR, 0,32; P = 0,0001).
Il tasso di risposta complessivo è risultato del 60% nel braccio trattato con niraparib contro 27% in quello trattato con niraparib in monoterapia, mentre il tasso di controllo della malattia è risultato rispettivamente del 79% contro 53%.

Quanto al profilo di sicurezza, l’incidenza degli eventi avversi di grado ≥3 è risultata del 65% nel gruppo trattato con la combinazione contro 45% nel gruppo trattato con il solo niraparib. Gli eventi avversi di grado ≥3 più comuni sono risultati l'anemia (15% contro 18% rispettivamente), la trombocitopenia (10% contro 12%) e l’ipertensione (21% contro 0%).

La doppietta è risultata associata a un aumento dell'incidenza della proteinuria di qualsiasi grado e dell’ipertensione rispetto al solo niraparib (rispettivamente 21% contro 0% e 56% contro 22%), ma non si sono registrati decessi correlati al trattamento.
Niraparib è attualmente approvato in Europa in monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale sieroso, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, che abbiano risposto (in modo completo o parziale) alla chemioterapia a base di platino.

M.M. Hardesty, et al. Phase II OVARIO study of niraparib + bevacizumab therapy in advanced ovarian cancer following front-line platinum-based chemotherapy with bevacizumab. SGO 2020; abstract 4
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