Nei pazienti con carcinoma gastrico, carcinoma della giunzione gastroesofagea e adenocarcinoma esofageo avanzati, non trattati in precedenza, nivolumab in combinazione con la chemioterapia migliora in modo significativo e duraturo la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla sola chemioterapia. Lo confermano i dati di follow-up a lungo termine dello studio di fase 3 CheckMate 649, da poco pubblicati su Annals of Oncology.

Secondo gli autori dello studio, questi risultati rappresentano i primi dati di follow-up a 5 anni per un inibitore di PD-1 più la chemioterapia per questa popolazione di pazienti.

I benefici di OS e PFS sono stati osservati in tutti i sottogruppi di pazienti con diversi livelli di espressione di PDL-1 (misurata con il Combined Positive Score, CPS), ma sono risultati particolarmente elevati in quelli con CPS più alto.

Inoltre, sia il tasso di risposta obiettiva (ORR) sia la durata della risposta (DOR) sono risultate superiori con la combinazione di nivolumab più la chemioterapia rispetto alla sola chemio.

«I dati di follow-up a 5 anni dello studio CheckMate 649 mostrano un beneficio clinico continuo, senza nuove segnalazioni relative alla sicurezza, a ulteriore supporto del ruolo di nivolumab più la chemioterapia come trattamento standard di prima linea per i pazienti con carcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea e adenocarcinoma esofageo», scrivono Yelena Y. Janjigian, responsabile del Servizio di Oncologia Gastrointestinale presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, e i colleghi.

Lo studio CheckMate-649
Lo studio CheckMate 649 (NCT02872116) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in aperto, che ha coinvolto oltre 1581 pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o esofageo avanzato o metastatico, non resecabile e non trattato in precedenza, assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con nivolumab più la chemioterapia o la sola chemioterapia. Il regime chemioterapico consisteva nello schema FOLFOX (5-fluorouracile, leucovorina e oxaliplatino) ogni 2 settimane o XELOX (capecitabina e oxaliplatino) ogni 3 settimane, a scelta dello sperimentatore.

Gli endpoint primari dello studio erano l’OS e la PFS, valutate mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR) nei pazienti con un CPS di PD-L1 pari o superiore a 5.

Riduzione del rischio di decesso fino al 29% 
Con un follow-up minimo di 60,1 mesi, nivolumab più la chemioterapia ha mantenuto il vantaggio di sopravvivenza rispetto alla chemioterapia in diverse popolazioni di pazienti, anche se il beneficio più pronunciato si è osservato nei pazienti con un CPS di PD-L1 pari o superiore a 5. In questo sottogruppo ad alta espressione di PD-L1, la mediana di OS è risultata di 14,4 mesi (IC al 95% 13,1-16,2) con nivolumab più la chemioterapia contro 11,1 mesi (IC al 95% 10,1-12,1) per la sola chemioterapia, con una riduzione del 29% del rischio di decesso (HR 0,71; IC al 95% 0,61-0,81) nel braccio sperimentale. Inoltre, il tasso di OS a 5 anni è risultato rispettivamente del 16% contro 6%.

Il beneficio di OS associato alla combinazione di nivolumab più la chemioterapia è risultato mantenuto anche nella popolazione complessiva, con un’OS mediana rispettivamente di 13,7 mesi (IC al 95% 12,4-14,5) contro 11,6 mesi (IC al 95% 10,9-12,5) (HR 0,79; IC al 95% 0,71-0,88), mentre nel sottogruppo di pazienti con un CPS di PD-L1 pari o superiore a 1 l’OS mediana è risultata rispettivamente di 13,8 mesi (IC al 95% 12,4-14,8) contro 11,4 mesi (IC al 95% 10,7-12,3) (HR 0,76; IC al 95%, 0,67-0,85).

Anche la PFS a lungo termine è migliorata e il beneficio di PFS è stato mantenuto nei pazienti con un CPS di PD-L1 pari o superiore a 5 (HR 0,71; IC al 95% 0,61-0,82), in quelli con un CPS di PD-L1 pari almeno a 1 (HR 0,77; IC al 95% 0,68-0,87) e anche in tutti i pazienti randomizzati (HR 0,79; IC al 95% 0,71-0,89).  Inoltre, il tasso di PFS a 5 anni è risultato del 10% con la combinazione di nivolumab e chemioterapia contro 6% con la sola chemioterapia (HR 0,71; IC al 95% 0,61-0,82) nel gruppo con PD-L1 di CPS pari o superiore a 5 e dell'8% contro 4% (HR 0,79; IC al 95% 0,71-0,89) nella popolazione complessiva.

Outcome di risposta superiori con nivolumab più la chemioterapia
La combinazione di nivolumab e chemioterapia ha dimostrato ulteriormente di migliorare anche i parametri di risposta rispetto alla sola chemio.
Nella popolazione complessiva, l’ORR valutato dallo sperimentatore è risultato del 58% (IC al 95% 54%-62%) nel braccio trattato con nivolumab più la chemioterapia contro 46% (IC al 95% 42%-50%) con la sola chemioterapia, mentre la mediana della DOR è risultata rispettivamente di 8,5 mesi (IC al 95% 7,7-9,9) contro 6,9 mesi (IC al 95% 5,9-7,6).
Inoltre, un'analisi esplorativa basata sullo stato dei microsatelliti ha rivelato che i pazienti con tumori con alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H) hanno ottenuto un profondo beneficio di OS dal trattamento con nivolumab più la chemioterapia, con un HR pari a 0,37 (IC al 95% 0,18-0,75), mentre quelli con tumori con microsatelliti stabili (MSS) hanno ottenuto comunque un beneficio, ma inferiore (HR 0,80; IC al 95% 0,71-0,89).

Sicurezza e tollerabilità a lungo termine
Il profilo di sicurezza della combinazione nivolumab più chemioterapia è rimasto in linea con i dati precedenti delio studio e durante il follow-up a lungo termine non sono emersi segnali nuovi da questo punto di vista.
Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado si sono verificati nel 95% dei pazienti trattati con la combinazione di immunoterapia e chemioterapia e nell'89% di quelli assegnati alla sola chemioterapia, mentre eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 sono stati riscontrati rispettivamente nel 60% e 45% dei pazienti.
I pazienti che hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi sono stati rispettivamente il 42% contro 26%. Inoltre, proseguendo il follow-up non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.

Bibliografia
Y.Y. Janjigian, et al. Nivolumab plus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric, gastroesophageal junction, and esophageal adenocarcinoma: 5-year follow-up results from CheckMate 649. Ann Oncol. Published online February 6, 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.02.003. leggi

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