I risultati positivi dello studio di fase 3 DESTINY-Gastric04 evidenziano che trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale (OS) rispetto a ramucirumab più paclitaxel in pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ), HER2-positivo (HER2+) non resecabile e/o metastatico. I risultati sono stati illustrati in una presentazione orale late-breaking (LBA #4002) al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO25), in corso a Chicago, e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.

Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. Nell’analisi primaria dell’OS, trastuzumab deruxtecan ha ridotto il rischio di morte del 30% rispetto a ramucirumab più paclitaxel. L’OS mediana è risultata di 14,7 mesi con trastuzumab deruxtecan rispetto a 11,4 mesi con ramucirumab più paclitaxel.

Nell’analisi dell’endpoint secondario di sopravvivenza libera da progressione (PFS), trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una riduzione del 26% del rischio di progressione di malattia o di morte senza progressione rispetto a ramucirumab più paclitaxel, secondo la valutazione dello sperimentatore. La PFS mediana è risultata di 6,7 mesi con trastuzumab deruxtecan contro 5,6 mesi con ramucirumab più paclitaxel.

Nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan è stato osservato, inoltre, un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato del 44,3%, con sette risposte complete e 97 risposte parziali, rispetto a un ORR del 29,1%, con tre risposte complete e 66 risposte parziali nel braccio con ramucirumab più paclitaxel. La durata della risposta (DOR) mediana è risultata di 7,4 mesi nel braccio di trastuzumab deruxtecan e di 5,3 mesi nel braccio di ramucirumab più paclitaxel, mentre il tasso di controllo di malattia (DCR) è risultato rispettivamente del 91,9% contro 75,9%.

«Meno del 20% dei casi di tumore dello stomaco è individuato in fase iniziale», ha spiegato Sara Lonardi, Direttore dell’Oncologia 1 all’Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova «e i pazienti con diagnosi di tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea metastatico presentano una sopravvivenza a 5 anni ancora modesta. Il recettore HER-2 è il target molecolare più studiato ed è espresso in circa il 15% delle neoplasie gastriche. Oltre la metà dei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo non operabile, in progressione dopo una prima linea di trattamento con chemioterapia più trastuzumab (farmaco anti-HER2) e, ove indicato, pembrolizumab, è eleggibile a una terapia di seconda linea.

Tuttavia, in questo setting le loro condizioni cliniche sono spesso molto complesse e le possibilità di cura erano molto limitate, fino all’approvazione di trastuzumab deruxtecan, che ha già dimostrato di poter cambiare l’algoritmo terapeutico ed aumentare la sopravvivenza dei nostri pazienti. È un anticorpo-farmaco coniugato che combina un anticorpo monoclonale, trastuzumab, con un farmaco chemioterapico, deruxtecan».

«In due studi di fase 2, DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02, trastuzumab deruxtecan è risultato associato a una sopravvivenza globale mediana superiore a 12 mesi, un risultato che ha portato all’approvazione da parte di Ema e alla rimborsabilità da parte di Aifa», ha affermato Filippo Pietrantonio, Responsabile dell’Unità di Oncologia Gastrointestinale della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e senior author della pubblicazione sul Nejm. «Nello studio di fase 3 DESTINY-Gastric04, presentato a Chicago, l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato ha evidenziato una netta superiorità nella sopravvivenza globale e nella tollerabilità rispetto all’antiangiogenico ramucirumab in combinazione con la chemioterapia, con riduzione del rischio di morte del 30%.

Questi risultati confermano il valore di trastuzumab deruxtecan quale farmaco di scelta di seconda linea per quel 15% di pazienti con carcinoma gastrico che presentano un’iperespressione di HER2. È infatti un’opzione già raccomandata in questo setting dalle linee guida internazionali, ma dopo questo studio diventa chiaramente l’opzione di prima scelta. È importante sottoporre tutti i pazienti con carcinoma gastrico avanzato al test diagnostico per valutare l’espressione di HER2 dall’inizio del percorso di cura, con la consapevolezza che questa determinazione è fondamentale non solo per la prima linea di terapia, ma anche per quella successiva».

«Nel 2024, in Italia, sono stati stimati circa 14.100 nuovi casi di carcinoma gastrico», ha sottolineato Massimo Di Maio, Presidente eletto dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM). «L’innovazione sta portando importanti risultati anche in una patologia difficile da trattare, come il tumore dello stomaco in stadio avanzato. I carcinomi gastrici originano nella maggior parte dei casi dalla mucosa ghiandolare e sono per lo più adenocarcinomi, mentre altri istotipi tumorali sono rari. L’adenocarcinoma, crescendo, coinvolge dapprima i linfonodi loco-regionali adiacenti lo stomaco e, più tardivamente, può invadere organi vicini come il pancreas, il colon, la milza e il fegato.

Attraverso il sangue può poi metastatizzare in organi distanti, come polmone e fegato, oppure, con meccanismi diversi, si può estendere al peritoneo, una delle sedi più frequenti e spesso causa di inoperabilità della malattia. I sintomi iniziali sono aspecifici e spesso somigliano a quelli dell’ulcera gastroduodenale. I principali fattori di rischio sono rappresentati dall’infezione da Helicobacter pylori, agente patogeno che induce una gastrite cronica, dall’eccessivo consumo di carni rosse, cibi salati ed affumicati o conservati, dalla dieta povera di frutta e verdura e dal fumo di sigaretta. Da qui l’importanza di seguire stili di vita sani per prevenire lo sviluppo della malattia».

Il profilo di sicurezza di trastuzumab deruxtecan nello studio DESTINY-Gastric04 è risultato coerente con i precedenti studi clinici sul tumore gastrico e non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Bibliografia
K. Shitara, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study. ASCO 2025; abstract LBA4002.

K. Shitara, et al. Trastuzumab deruxtecan or ramucirumab plus paclitaxel in gastric cancer. N Engl J Med. Published online May 31, 2025; doi:10.1056/NEJMoa2503119. leggi

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