Tumore miofibroblastico infiammatorio, crizotinib si conferma lo standard per i pazienti ALK+. #AACR 2018

Il trattamento con l'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) crizotinib si è associato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 50% (IC al 95% 21,1 -78,9%) in pazienti con tumore miofibroblastico infiammatorio avanzato ALK-positivo (ALK+) e inoperabile nello studio 90101 dell'EORTC, un trial di fase II noto anche come CREATE, presentato a Chicago durante il congresso annuale dell'American Association for Cancer Research (AACR) e pubblicato in contemporanea su The Lancet Respiratory Medicine.

Il trattamento con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) crizotinib si è associato a un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 50% (IC al 95% 21,1 -78,9%) in pazienti con tumore miofibroblastico infiammatorio avanzato ALK-positivo (ALK+) e inoperabile nello studio 90101 dell’EORTC, un trial di fase II noto anche come CREATE, presentato a Chicago durante il congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) e pubblicato in contemporanea su The Lancet Respiratory Medicine.

Nello studio, la risposta a crizotinib si è potuta valutare in 12 pazienti con tumore miofibroblastico infiammatorio avanzato ALK+; di questi, due hanno ottenuto una risposta completa confermata e quattro una risposta parziale confermata, mentre i restanti sei hanno mostrato una stabilizzazione della malattia o, in un caso, una risposta parziale non confermata, per cui il tasso complessivo di controllo della malattia è risultato del 100% (IC al 95% 73,5%-100,0%).

Il tumore miofibroblastico infiammatorio è un raro sarcoma dei tessuti molli. "I tumori infiammatori miofibroblastici sono solitamente resistenti alla chemioterapia e alla radioterapia convenzionali, quindi i pazienti con malattia non resecabile o localmente ricorrente hanno poche opzioni terapeutiche a disposizione" spiega Patrick Schöffski, direttore del Dipartimento di Oncologia Medica del Leuven Cancr Institute, in Belgio, in una nota.

"Il nostro studio evidenzia come si possa utilizzare l’identificazione dei fattori genetici di un tipo di tumore raro per trovare un nuovo farmaco di precisione per pazienti che altrimenti avrebbero poche opzioni a disposizione" aggiunge l’oncologo.

Nel 2012, le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) hanno inserito crizotinib come raccomandazione (di categoria 2A) per il trattamento del tumore miofibroblastico infiammatorio ALK+ sulla base dei risultati di un caso clinico di un singolo paziente, pubblicato sul New England Journal of Medicine. Risultati ottenuti col farmaco in pazienti pediatrici con tumore miofibroblastico infiammatorio sono stati pubblicati nel 2013 su The Lancet Oncology e, più recentemente, nel 2017, sul Journal of Clinical Oncology. In entrambi i casi, si sono osservate risposte a crizotinib in pazienti pediatrici con tumore miofibroblastico infiammatorio ALK+.

"I nostri dati su pazienti prevalentemente adulti con tumori miofibroblastici infiammatori, combinati con i dati pubblicati di recente su bambini con questa malattia, supportano la raccomandazione dell’NCCN e suggeriscono che crizotinib dovrebbe essere considerato lo standard di cura per i pazienti con tumore infiammatorio miofibroblastico ALK+, non operabile" ha detto Schöffski.

Lo studio EORTC 90101 ha coinvolto in totale 20 pazienti con tumore miofibroblastico infiammatorio, arruolati in otto Paesi europei tra il 2012 e il 2017, di cui 12 ALK+ e i rimanenti ALK-. L'endpoint primario era l'ORR nei primi 12 pazienti arruolati ed era considerato come un successo un’ORR almeno del 50%. L'ORR, ha spiegato l’autore, è stato selezionato come endpoint primario a causa della mancanza di dati relativi alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e alla sopravvivenza generale (OS) dei pazienti con tumore miofibroblastico infiammatorio nel momento in cui lo studio è stato pianificato.

Crizotinib è stato somministrato alla dose di 250 mg due volte al giorno. L'età mediana era di 45,5 anni (range 15-78) nell’intero campione e 35,5 anni (range 21-69) nel sottogruppo ALK+. Il 50% dei pazienti nel sottogruppo ALK+ era già stato trattato in precedenza.

Al momento del cutoff dei dati, il 9 novembre 2017, quattro pazienti con tumore miofibroblastico infiammatorio ALK+ continuavano a rispondere al trattamento con crizotinib e la durata mediana della risposta è stata di 9 mesi.
La PFS a 12 mesi è risultata del 73,3% (IC al 95% 37,9%-90,6%) e quella a 2 anni del 48,9% (IC al 95% 8,8%-81,0%), mentre l’OS a 12 mesi e quella a 2 anni sono risultate entrambe dell'81,8% (IC al 95% 44,7%-95,1%).

Nei sette pazienti valutabili con tumore miofibroblastico infiammatorio ALK-, l'ORR è risultata del 14,3% (IC al 95% 0,0%-57,9%), con una risposta parziale. Il tasso di controllo della malattia è risultato dell'85,7% (IC al 95% 59,8%-100,0%) e un paziente ha mostrato una progressione della malattia. In questo gruppo, la PFS a 12 mesi è risultata del 53,6% (IC al 95% 13,2%-82,5%) e quella a 2 anni del 35,7% (IC al 95% 5,2%-69,9%), mentre l’OS a 12 mesi è risultata dell’83,3% (IC al 95% 27,3%-97,5%) e quella a 2 anni del 62,5% (IC al 95% 14,2%-89,3%). Un paziente non è risultato valutabile, in quanto non aveva una malattia misurabile al basale.

Gli eventi avversi più comuni correlati a crizotinib sono stati nausea (55%), affaticamento (45%), visione offuscata (45%), vomito (35%) e diarrea (35%). Inoltre, si sono manifestati otto eventi avversi gravi in cinque pazienti, vale a dire polmonite, febbre di causa sconosciuta, infarto miocardico con aumento della creatinina e possibile sepsi, un ascesso addominale con insufficienza renale acuta e un prolungamento dell'intervallo QT. Solo un paziente ha interrotto la terapia a causa di tossicità.

"L'inclusione nel nostro studio di un gruppo di pazienti con tumore miofibroblastico infiammatorio ALK- fornisce preziose informazioni sulla selettività di crizotinib e sulla nostra comprensione di questa malattia rara, anche se non possiamo confrontare formalmente i risultati fra il gruppo ALK+ e quello ALK-" ha osservato Schöffski.

Crizotinib è stato approvato per la prima volta per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+ con procedura accelerata nel 2011 e nel 2013 è arrivata l’approvazione completa per quest’indicazione. Inoltre, nel 2016 il TKI è stato approvato anche per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ROS1-positivo.

P. Schoffski, et al. Prospective precision medicine trial of crizotinib (C) in patients (pts) with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumor (IMFT) with and without ALK alterations: EORTC phase II study 90101 "CREATE". AACR 2018; abstract CT045.
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