Tumore ovarico avanzato, olaparib più bevacizumab in prima linea allontana la progressione della malattia. #ESMO19

Nelle donne con tumore ovarico avanzato di nuova diagnosi, l'aggiunta dell'inibitore di PARP olaparib alla terapia di mantenimento con l'antiangiogenetico bevacizumab migliora in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo bevacizumab, che è l'attuale standard di cura dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 PAOLA-1/ENGOT-ov25, uno degli studi più importanti e più attesi presentati quest'anno a Barcellona, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Nelle donne con tumore ovarico avanzato di nuova diagnosi, l’aggiunta dell’inibitore di PARP olaparib alla terapia di mantenimento con l’antiangiogenetico bevacizumab migliora in modo statisticamente significativo e clinicamente rilevante la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo bevacizumab, che è l’attuale standard di cura dopo la chemioterapia di prima linea a base di platino. A dimostrarlo sono i risultati dello studio di fase 3 PAOLA-1/ENGOT-ov25, uno degli studi più importanti e più attesi presentati quest’anno a Barcellona, al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Infatti, i risultati mostrano che olaparib in combinazione con bevacizumab ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 41% e prolungato di 5,5 mesi la PFS rispetto a bevacizumab in monoterapia. Il beneficio è risultato più pronunciato nelle pazienti i cui tumori presentavano mutazioni di BRCA1/2 (tBRCAm) e in quelle con deficit del meccanismo di riparazione del DNA mediante ricombinazione omologa (HRD-positive), ma si è riscontrato in tutti i sottogruppi analizzati, tranne uno.

«PAOLA-1 è il secondo studio di fase 3 positivo che ha coinvolto olaparib nel setting di mantenimento in prima linea del tumore ovarico avanzato. Un anno dopo la presentazione dei dati dello studio SOLO-1, questi risultati confermano l’efficacia di questo PARP-inibitore nelle pazienti con mutazione BRCA e dimostrano un vantaggio significativo anche nelle pazienti che non presentano tale mutazione» ha dichiarato Nicoletta Colombo, Professore Associato di Ostetricia-Ginecologia all’Università Milano-Bicocca e Direttore del Programma Ginecologia Oncologica dell’Istituto Europeo Oncologia di Milano, centro che ha dato un contributo fondamentale a questo trial.

«Per le donne con tumore ovarico avanzato, il rischio di recidiva è molto elevato. Nel 70% di esse la malattia tende a rimanifestarsi entro 3 anni dalla diagnosi iniziale. Il fine del trattamento di mantenimento in prima linea per queste pazienti è proprio quello di ritardare quanto più possibile la recidiva» ha sottolineato Sandro Pignata, Direttore del reparto Uro-Ginecologico dell’Istituto dei Tumori “Fondazione G. Pascale” di Napoli, altro centro italiano che ha partecipato allo studio PAOLA-1.



Lo studio PAOLA-1/ENGOT-ov25
PAOLA-1/ENGOT-ov25 (NCT02477644) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e in doppio cieco, nel quale si sono valutate l’efficacia e la sicurezza di olaparib in aggiunta a bevacizumab rispetto a bevacizumab da solo, come trattamento di mantenimento dopo la chemioterapia di prima linea in donne con tumore ovarico sieroso o endometrioide, delle tube di Falloppio o peritoneale, avanzato, di alto grado e in stadio III-IV della classificazione FIGO.

Il trial è uno studio dell’ENGOT (lo European Network of Gynaecological Oncological Trial groups, del quale fanno parte anche i gruppi cooperativi italiani MITO e MANGO), sponsorizzato da ARCAGY (Association de Recherche sur les CAncers dont GYnécologiques) Research per conto di GINECO (Groupe d’Investigateurs National des Etudes des Cancers Ovariens et du sein). ARCAGY-GINECO è un gruppo accademico specializzato in ricerca clinica e traslazionale in oncologia e membro del GCIG (Gynecologic Cancer InterGroup).

Lo studio ha coinvolto 806 pazienti, arruolate indipendentemente dallo stato mutazionale e dal tipo o dall’esito dell’intervento chirurgico (upfront o di intervallo), che avevano risposto in modo completo o parziale al trattamento di prima linea con la chemioterapia contenente platino e bevacizumab per almeno 3 cicli.

Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:1 al trattamento con olaparib in compresse alla dose di 300 mg due volte al giorno per un massimo di 24 mesi oppure un placebo più bevacizumab a 15 mg/kg al giorno ogni 3 settimane per 15 mesi, comprendenti anche le somministrazioni ricevute durante la chemioterapia. Le pazienti sono state stratificate in base all'esito del trattamento di prima linea e allo stato mutazionale del tumore.

L'endpoint primario del trial era la PFS valutata dagli sperimentatori secondo i criteri RECIST v1.1 nella popolazione intent-to-treat (ITT).

Aggiunta di olaparib ritarda la progressione, soprattutto con BRCA mutato e nelle donne con HRD
Il follow-up mediano è di 24 mesi per le 537 pazienti del braccio trattato con olaparib e 22,7 mesi per le 269 pazienti del braccio placebo.

L'analisi dei dati, che sono maturi al 59%, ha dimostrato nell’intera popolazione analizzata una PFS mediana di 22,1 mesi nel braccio trattato con il PARP-inibitore e 16,6 mesi nel braccio di controllo (HR 0,59; IC al 95% 0,49-0,72; P < 0,0001).

Le donne che hanno tratto maggiore beneficio dall’aggiunta di olaparib al mantenimento con bevacizumab sono risultate quelle con mutazioni di BRCA1/2 nel tumore e quelle  HRD-positive (gruppo che comprende anche le donne con tBRCAm).

Infatti, nel sottogruppo tBRCAm-positivo (237 pazienti), l’aggiunta di olaparib a bevacizumab ha ridotto il rischio di progressione di malattia o di morte del 69%, con una PFS mediana di 37,2 mesi, contro 21,7 mesi nel braccio di controllo (HR 0,31; IC al 95% 0,20-0,47), e una PFS a 24 mesi rispettivamente del 76% contro 39%, mentre nel sottogruppo senza mutazioni di BRCA1/2 (569 pazienti) nel tumore la PFS mediana è risultata rispettivamente di 18,9 mesi contro 16 mesi (HR 0,71; IC 95% al 0,58-0,88).

Nel sottogruppo HRD-positivo (387 pazienti), nel quale rientra circa la metà delle donne con tumore ovarico avanzato di nuova diagnosi, tra cui anche quelle con mutazioni di BRCA1/2, la PFS mediana è risultata pari rispettivamente a 37,2 mesi contro 17,7 mesi (HR 0,33; IC al 95% 0,25-0,45). Invece, nel sottogruppo HRD-positivo, escluse però le pazienti con mutazioni di BRCA1/2, la PFS mediana è risultata pari rispettivamente a 28,1 mesi contro 16,6 mesi (HR 0,43; IC al 95% 0,28-0,66).

L’aggiunta di olaparib a bevacizumab, infine, ha mostrato un effetto quasi nullo nel sottogruppo senza deficit della riparazione mediante ricombinazione omologa (HRD-negativo) o con stato sconosciuto dell’HRD. In questo sottogruppo, infatti, la PFS mediana è pari è risultata di 16,9 mesi nel braccio sperimentale contro 16 mesi nel braccio di controllo (HR 0,92; IC al 95% 0,72-1,17).


PFS

Mediana, mesi

HR (IC al 95%); P
 
Braccio olaparib
Braccio placebo
 
nella popolazione ITT
22,1
16,6
0,59 (0,49-0,72)
P  < 0,0001
nel sottogruppo tBRCAm
37,2
21,7
0,31 (0,20-0,47)
nel sottogruppo senza tBRCAm
18,9
16
0,71 (0,58-0,88)
nel sottogruppo HRD-positivo
37,2
17,7
0,33 (0,25-0,45)
nel sottogruppo HRD-positivo, escluse le pazienti tBRCAm
28,1
16,6
0,43 (0,28-0,66)
nel sottogruppo con HRD-negativo/sconosciuto
16,9
16
0,92 (0,72–1,17)

Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di olaparib in combinazione con bevacizumab è risultato in linea con quanto mostrato in studi precedenti per ciascuno dei farmaci.

Gli eventi avversi di grado ≥3 sono stati più frequenti nel braccio trattato con olaparib rispetto al gruppo placebo (57% contro 51%) e quelli riportati più comunemente sono stati ipertensione (19% contro 30%) e anemia (17% contro <1%). Inoltre, si sono registrati cinque eventi avversi fatali durante il trattamento, di cui uno nelle donne trattate con l’inibitore di PARP e quattro in quelle trattate con il placebo.

Sospensioni della somministrazione sono state necessarie per il 54% delle pazienti del braccio olaparib e il 24% di quelle del braccio placebo, mentre riduzioni della dose sono state richieste rispettivamente dal 41% e 7% delle pazienti e interruzioni del trattamento  rispettivamente dal 20% e 6% delle pazienti. Nonostante ciò, non si è registrata alcuna differenza clinicamente significativa nella qualità della vita correlata alla salute tra i due bracci.

Grande attesa per PAOLA-1, dopo i successi di SOLO-1
Nel giugno 2019, la European Medicines Agency ha approvato olaparib in monoterapia come trattamento di mantenimento in prima linea per pazienti con carcinoma ovarico, delle tube di Falloppio o peritoneale primario avanzato (stadi FIGO III e IV) con mutazioni di BRCA1/2, in risposta completa o parziale dopo la chemioterapia di prima linea a base del platino.

Il via libera dell’agenzia europea (preceduto, nel dicembre 2018, da quello della Food and Drug Administration) si è basato sui risultati dello studio di fase 3 SOLO-1, presentati con grande clamore al congresso ESMO dello scorso anno.

In questo studio, il mantenimento con olaparib in monoterapia ha mostrato di ridurre il rischio di progressione della malattia o decesso del 70% rispetto al placebo in pazienti con carcinoma ovarico avanzato con mutazioni di BRCA1/2 che erano in risposta completa o parziale dopo la chemioterapia a base di platino (HR 0,30; IC al 95% 0,23-0,41; P < 0,0001). «Si tratta di un risultato mai visto prima nel trattamento del carcinoma ovarico, che ha portato a una modifica radicale del trattamento di prima linea delle donne con mutazioni di BRCA1/2» ha ricordato Colombo.

SOLO-1 e PAOLA-1, risultati a confronto
«Lo studio PAOLA-1 era molto atteso perché, a differenza del SOLO-1, ha arruolato tutta la popolazione di pazienti con carcinoma sieroso di alto grado, e quindi si voleva vedere se il beneficio osservato con l’aggiunta di olaparib alla terapia di prima linea nelle pazienti BRCA-mutate potesse essere esteso anche ad altre pazienti, e quindi a tutta la popolazione» ha spiegato la professoressa.

Confrontando i risultati di SOLO-1 con i risultati di PAOLA-1, l’oncologa ha sottolineato che «nelle pazienti con mutazioni di BRCA1/2 si è confermato il beneficio di olaparib osservato nello studio SOLO-1, con un hazard ratio quasi identico, pari a 0,31, ma è importante sottolineare che il beneficio si mantiene estremamente elevato, pari a 0,33, anche nella popolazione con deficit della riparazione per ricombinazione omologa, che comprende le pazienti con BRCA1/2 mutati, ma anche pazienti con altri difetti genetici».

«Per fortuna, ancora una volta abbiamo avuto un risultato estremamente positivo con olaparib, che sicuramente cambierà il trattamento di prima linea delle nostre pazienti perché oggi abbiamo un’arma in più, che va ad aggiungersi a quello che era il massimo del nostro trattamento standard, cioè la chemioterapia a base di platino più bevacizumab, e non solo per le pazienti BRCA-mutate, ma per una popolazione più ampia» ha affermato l’esperta.

Serve ancora il test del BRCA?
Alla luce di questi risultati, dunque, quale deve essere il ruolo del test del BRCA, che permette di rilevare la presenza di mutazioni nei geni BRCA1/2, nelle pazienti con un carcinoma ovarico? «Tutte le donne a cui viene diagnosticato questo tumore, ancora oggi, devono sottoporsi al test fin dal momento della diagnosi e i risultati dello studio PAOLA-1, che estendono il beneficio di olaparib anche a pazienti senza mutazioni di BRCA1/2, non devono portare assolutamente a non fare eseguire quest’esame» ha avvertito la professoressa.

Infatti, «fare il test già alla diagnosi ci permette di definire meglio il percorso terapeutico» ha spiegato Colombo, aggiungendo che «sarebbe opportuno fare anche il test dell’HRD, il quale ci può dare informazioni aggiuntive che aiutano il clinico nella scelta terapeutica. Nella pratica, questo test non è ancora disponibile, ma credo che in futuro ogni centro debba organizzarsi per poterlo eseguire ‘in casa’, in modo da poter caratterizzare sempre meglio le pazienti e individualizzare sempre più il trattamento».

Bibliografia
I.L. Ray-Coquard, et al. Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.
leggi