Tumore ovarico BRCA+ recidivato, mantenimento con olaparib allunga la vita. #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

Il trattamento di mantenimento con l'inibitore di PARP olaparib ha prolungato di 12,9 mesi rispetto a un placebo la sopravvivenza globale (OS) in donne con una recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico con mutazioni di BRCA1 o BRCA2. È quanto emerge dall'analisi finale dei dati di OS dello studio di fase 3 SOLO2, che sarà presentata al congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), quest'anno in modalità virtuale a causa dell'emergenza coronavirus.

Il trattamento di mantenimento con l’inibitore di PARP olaparib ha prolungato di 12,9 mesi rispetto a un placebo la sopravvivenza globale (OS) in donne con una recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico, portatrici di mutazioni dei geni BRCA1 o BRCA2 (BRCA+). È quanto emerge dall’analisi finale dei dati di OS dello studio di fase 3 SOLO2, appena presentata al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), quest’anno tenuto in modalità virtuale a causa dell’emergenza coronavirus.

«L’analisi presentata all’ASCO ci dice che le pazienti trattate con olaparib come mantenimento vivono oltre un anno in più rispetto a quelle che ricevono il placebo. L’importanza di questo dato è legata al fatto che fino a oggi tutti i PARP-inibitori avevano dimostrato di saper ritardare la progressione della malattia, ma questa è la prima volta che un PARP-inibitore, olaparib, dimostra chiaramente di prolungare anche la vita delle pazienti» ha dichiarato ai nostri microfoni uno degli autori principali dello studio, Sandro Pignata, Direttore della Struttura Complessa di Oncologia Medica del Dipartimento Uro-ginecologico dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS "Fondazione G. Pascale" di Napoli e Presidente del Gruppo di Ricerca MITO.

«È un risultato che definirei storico, perché, non solo per questa classe di farmaci, ma in anche generale, ottenere un vantaggio di sopravvivenza globale nel caso del tumore dell’ovaio, che è una malattia complessa, con un elevata tendenza alla recidiva, è estremamente difficile» ha aggiunto l’oncologo.

«Un miglioramento di quasi 13 mesi della mediana di sopravvivenza globale è un risultato impressionante nel carcinoma ovarico e porta un beneficio sostanziale alle nostre pazienti» ha affermato in un comunicato stampa l'autore principale del trial Andres Poveda, del Centro Oncológico Integral dell’Hospital Quirónsalud di Valencia, in Spagna.

«Questo studio conferma che l'inibitore di PARP olaparib dovrebbe essere la terapia di mantenimento standard per le pazienti con carcinoma ovarico recidivante BRCA-mutato che sta rispondendo alla chemioterapia a base di platino: un progresso significativo per le donne affette da un tumore che, storicamente, ha una prognosi sfavorevole» ha aggiunto il Chief Medical Officer e vicepresidente esecutivo dell’ASCO, Richard L. Schilsky.


I punti chiave dello studio SOLO2
Focus
Mantenimento con olaparib e dati di OS in donne con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico con mutazioni di BRCA1/2
Popolazione
196 pazienti con carcinoma ovarico recidivato BRCA-mutato in risposta alla chemioterapia a base di platino
Risultato chiave
Prolungamento dell’OS di circa 13 mesi con olaparib rispetto al placebo
Significato
Il dato sancisce il ruolo di olaparib come terapia standard per la terapia di mantenimento di queste pazienti

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Miglioramento di 13 mesi dell’OS

Nell'analisi finale dell’OS, che era un endpoint secondario del trial, nell'intera coorte analizzata la mediana è risultata di 51,7 mesi nel braccio trattato con olaparib contro 38,8 mesi nel braccio di controllo, trattato con il placebo (HR 0,74; IC al 95% 0,54-1,00; P = 0,0537).

Nel sottogruppo di pazienti con mutazioni germinali di BRCA1/2, invece, l’OS mediana è risultata di 52,4 mesi con olaparib contro 37,4 mesi con il placebo (HR 0,71; IC al 95% 0,52-0,97; P = 0,0306).

«Per la prima volta abbiamo dimostrato che possiamo far vivere più a lungo queste pazienti trattate con olaparib» ha ribadito Pignata. «Inoltre, bisogna tener conto che l’anno in più di vita ottenuto con olaparib è un valore mediano, ma ci sono gruppi di pazienti che restano in trattamento per anni. Questa è una rivoluzione nel trattamento del tumore dell’ovaio, in quanto queste donne non necessitano di essere trattate con un’ulteriore chemioterapia per anni».

Le pazienti ancora in vita a 5 anni sono risultate il 42,1% nel gruppo trattato con il PARP-inibitore e 33,2% nel gruppo di controllo, quelle ancora vive e che non avevano ancora fatto nessun altro trattamento rispettivamente il 28,3% contro il 12,8%.

«Lo studio SOLO2 è il primo trial di fase 3 a fornire dati di OS relativi alla terapia di mantenimento con un inibitore di PARP» ha rimarcato Poveda. «Con l'aggiunta dei dati di OS, questo studio aiuta a inaugurare una nuova era di medicina personalizzata per le donne affette da questo tumore difficile da trattare».

L’oncologo ha spiegato che il 39% delle pazienti del gruppo placebo sono passate al trattamento con olaparib e non sono state incluse nell'analisi di OS. Inoltre, l'11% delle pazienti trattate con questo farmaco è stato trattato in seguito con un inibitore di PARP.

Profilo di sicurezza coerente con quello già noto
Al momento dell’ultimo cutoff dei dati, il 3 febbraio 2020, il follow-up mediano era di 65 mesi in entrambi i bracci di trattamento.
I risultati di sicurezza a lungo termine relativi a olaparib sono apparsi in linea con quelli già riportati in precedenza. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento sono stati nausea, affaticamento e anemia.

Le pazienti che hanno dovuto sospendere la somministrazione sono state il 50% nel braccio assegnato a olaparib e il 19% nel braccio di controllo, quelle che hanno richiesto una riduzione del dosaggio rispettivamente il 28% e 3% e quelle che hanno dovuto interrompere rispettivamente il 17% e 3%.

«Il nostro centro ha un’esperienza pluriennale nell’uso di questo farmaco, sia nell’ambito di studi clinici sia nella pratica quotidiana, e l’esperienza ci dimostra che, oltre a essere molto efficace, è anche ben tollerato» ha osservato Pignata. «Questo non significa che non richieda controlli periodici. Alcuni eventi come l’anemia sono abbastanza frequenti, ma possono essere gestiti, qualche volta con riduzioni del dosaggio. In ogni caso, nel complesso, l’esperienza ci dice che le pazienti possono restare in trattamento anche per molti anni, perché non si sviluppano effetti di tossicità cumulativa».

«Fra i trattamenti oncologici, certamente olaparib è uno di quelli con il miglior profilo di tollerabilità» ha aggiunto l’oncologo.

Lo studio SOLO2
Lo studio SOLO2/ENGOT ov-21 (NCT01874353) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha arruolato donne con carcinoma ovarico BRCA-mutato recidivato, che erano ancora in risposta alla chemioterapia a base di platino più recente ed erano già state trattate con almeno due linee di chemioterapia.

Le partecipanti sono state assegnate in rapporto 2:1 alla terapia di mantenimento con olaparib in compresse da 300 mg due volte al giorno (196 pazienti) o un placebo (99 pazienti) proseguita fino alla progressione della malattia.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore, di cui erano già stati riportati i risultati su the Lancet Oncology.

Mantenimento con olaparib prolunga la PFS
Dopo un follow-up mediano di 22,1 mesi, il mantenimento con olaparib ha mostrato di prolungare in modo significativo la PFS mediana rispetto al placebo: 19,1 mesi contro 5,5 mesi (HR 0,30; IC al 95% 0,22-0,41; P < 0,0001).

«Di norma, una paziente che ha una recidiva palatino-sensibile, riceve nuovamente la chemioterapia a base di platino e risponde, mediamente dopo 5 mesi mostra un progressione della malattia» ha spiegato Pignata. «Questo dato è rimasto purtroppo invariato per 20 anni; lo studio SOLO2, è stato il primo a dimostrare che si poteva passare da 5 mesi a 19 mesi di sopravvivenza senza progressione, semplicemente assumendo olaparib, che è un farmaco orale, come terapia di mantenimento».

«I risultati di PFS sono stati alla base dell’approvazione di olaparib come terapia di mantenimento in questa popolazione di pazienti. I risultati di OS, sebbene non influiscano sull'accesso al farmaco perché è già stato approvato in questo setting dall’Fda (e anche dall’Ema, ndr), sono comunque confortanti nel confermare che il trattamento con il PARP-inibitore offre un beneficio di sopravvivenza senza progressione» ha commentato Schilsky.

Inoltre, risultati precedenti hanno dimostrato che il PARP-inibitore ha migliorato in modo significativo la mediana di PFS aggiustata per la qualità di vita (13,96 mesi contro 7,28 mesi; IC al 95% 4,98-8,54) e la mediana del tempo senza sintomi significativi di tossicità (15,03 mesi contro 7,70 mesi; IC al 95% 4,70-8,96).

Cambia la storia naturale della malattia
«Questo studio conferma che i PARP-inibitori sono farmaci straordinari, che hanno dimostrato di poter cambiare la storia naturale della malattia, tant’è vero che sono già stati sperimentati non più nel setting della recidiva, ma come mantenimento dopo la terapia di prima linea e olaparib è oggi già disponibile anche per il trattamento di prima linea delle pazienti BRCA-mutate» ha sottolineato Pignata.

Inoltre, ha spiegato lo specialista, sono già in corso studi nei quali si stanno valutando i PARP-inibitori in combinazione con altri farmaci biologici. «Per esempio, oloparib in prima linea è stato testato da solo, ma anche in combinazione con farmaci anti-angiogenetici, in particolare bevacizumab, dimostrando una notevole efficacia in tutte le pazienti, e non solo in quelle BRCA-mutate».

A Poveda, et al. Final overall survival (OS) results from SOLO2/ENGOT-ov21: A phase III trial assessing maintenance olaparib in patients (pts) with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation. ASCO 2020; abstract 6002.
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