Il trattamento con INCB123667, un farmaco sperimentale inibitore della proteina CDK2, ha mostrato un’attività antitumorale incoraggiante e un profilo di sicurezza maneggevole in pazienti con carcinoma ovarico avanzato refrattario/resistente al platino, una popolazione caratterizzata da un forte unmet medical need e particolarmente difficile da curare, in uno studio di fase 1 presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.

Nella popolazione analizzata, formata da pazienti fortemente pretrattate, che nella maggior parte dei casi erano già state esposte anche ai PARP-inibitori, si sono ottenuti un tasso di risposta obiettiva (ORR) superiore al 30% e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore a 5 mesi.

«Questi numeri potrebbero sembrare privi di significato, se non li si contestualizza: il tasso di risposta obiettiva è risultato tre volte rispetto a quello che si ottiene con la normale chemioterapia in questa stessa popolazione di pazienti e la PFS è risultata raddoppiata», ha dichiarato ai nostri microfoni la coordinatrice italiana ed europea dello studio, Domenica Lorusso, Direttore dell'UO Ginecologia e Oncologia Medica dell'Humanitas San Pio X di Milano e Professore Ordinario di Ostetricia e Ginecologia dell'Humanitas University di Rozzano (Mi).

«Ma la cosa ancora più interessante è che abbiamo trovato un biomarcatore, perché abbiamo visto che hanno risposto al farmaco tutte le donne nelle quali vi era una sovraespressione della proteina ciclina E1, identificabile semplicemente con l’analisi immunoistochimica. Pertanto, ora abbiamo il biomarcatore che ci consente di identificare quali sono le pazienti che risponderanno al trattamento», ha sottolineato la Professoressa.



Sovraespressione della ciclina E1 presente in circa la metà dei carcinomi ovarici
Sviluppato da Incyte, INCB123667 è un inibitore orale potente e selettivo della chinasi ciclina-dipendente 2 (CDK2), partner di legame della proteina ciclina E1 (codificata dal gene CCNE1). Il complesso CDK2/ciclina E1 è essenziale per la replicazione del DNA e la progressione del ciclo cellulare.

L’amplificazione di CCNE1 (che si traduce in una sovraespressione della ciclina E1) porta a un’entrata prematura nella fase S del ciclo cellulare, con conseguenti rotture della doppia elica del DNA, stress replicativo e instabilità genomica, che a loro volta conducono a una proliferazione cellulare incontrollata, alla base dello sviluppo del tumore.

«Abbiamo scoperto che circa il 50% delle pazienti con tumore ovarico presenta un’alterazione di questo meccanismo, con una sovraespressione della ciclina E1, e si è visto che l’amplificazione di CCNE1 e la sovraespressione della ciclina E1 si accompagnano a una prognosi peggiore», ha spiegato Lorusso.

Lo studio
Nello studio di fase 1 (NCT05238922) di cui si è parlato a Chicago, tuttora in corso, INCB123667 ha già mostrato un’efficacia preliminare e un profilo di sicurezza accettabile in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. Al congresso americano, Lorusso ha presentato i dati preliminari di efficacia e sicurezza relativi a pazienti con carcinoma ovarico avanzato.

«Lo studio si è svolto in due fasi: la prima è stata una fase di pura ricerca della dose e ha arruolato 84 pazienti con tumori solidi di varia natura, trattati con questo farmaco a dosi crescenti, da 50 mg una volta al giorno a 150 mg una volta al giorno», ha spiegato la Professoressa. «Una volta identificate le tre dosi di riferimento, per efficacia, ma soprattutto per farmacocinetica, farmacodinamica e safety (50 mg due volte al giorno, 100 mg una volta al giorno e 150 mg una volta al giorno, ndr) è stata aperta la seconda fase, quella di espansione».

Queste tre dosi sono state testate in sei coorti di pazienti con tumori solidi, fra cui pazienti con carcinoma ovarico refrattario/resistente al platino. I dati presentati da Lorusso a Chicago si riferiscono, appunto, alla fase di espansione e alla coorte di 45 donne con tumore ovarico platino-resistente, «pazienti molto pretrattate che avevano ricevuto fino a quattro precedenti linee di trattamento e in circa il 70% dei casi erano state trattate anche con PARP-inibitori», ha specificato l’autrice.

Inoltre, le pazienti dovevano presentare un’amplificazione del gene CCNE1 o una sovraespressione della ciclina E1. Gli autori hanno anche raccolto campioni di sangue per l'analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA).

Tasso di risposta oltre il 30% e PFS superiore a 5 mesi
Il tasso di risposta migliore, ha spiegato Lorusso, si è osservato con la dose di 100 mg (somministrata come 50 mg bid o 100 mg od).

Nel gruppo di pazienti trattate con questo dosaggio, l’ORR è risultato del 33,3% (31% con 50 mg bid e 35,7% con 100 mg od), la mediana della durata della risposta è risultata di 3,6 mesi (4,5 mesi con 50 mg bid e 3,6 mesi con 100 mg od) e la PFS mediana di 5,6 mesi (5,5 mesi con 50 mg bid e 4,5 mesi con 100 mg od).

Tutte le 12 pazienti che hanno risposto al trattamento presentavano una sovraespressione della ciclina E1, tranne una, il cui stato di espressione della proteina non era noto a causa della quantità di tessuto tumorale insufficiente per l’analisi.

Inoltre, «più del 70% delle pazienti ha avuto una riduzione della massa tumorale e le risposte sono state molto veloci: già 2 mesi dopo l’inizio del trattamento abbiamo osservato una risposta, con una durata mediana di trattamento che è stata di 4 mesi e mezzo», ha detto Lorusso.


Durante il trattamento, i ricercatori hanno osservato anche una riduzione dei livelli di ctDNA rispetto al valore basale, un dato coerente con il meccanismo di inibizione della CDK2, che porta a un arresto del ciclo cellulare e «una prova indiretta del fatto che il farmaco stava funzionando», ha osservato Lorusso.

Profilo di sicurezza e tollerabilità gestibile
Sul fronte della sicurezza, «la tossicità del trattamento è risultata molto maneggevole», ha detto Lorusso. «La principale tossicità ematologica è stata l’anemia, mentre quella non ematologica più frequente è stata quella gastrointestinale, prevalentemente di grado 1/2 in entrambi i casi».

Non si sono registrati eventi avversi fatali durante il trattamento con INCB123667. Solo tre pazienti, nel gruppo trattato con il dosaggio più alto, hanno richiesto una riduzione di dose a causa di eventi avversi e, rispettivamente, otto trattate con 100 mg e sette trattate con 125 mg hanno dovuto sospendere temporaneamente la somministrazione del farmaco per via degli effetti collaterali.

Tuttavia, ha sottolineato la Professoressa, «Su 45 pazienti, solo una (trattata con 125 mg od, ndr) ha dovuto discontinuare il trattamento per tossicità, a dimostrazione del fatto che il farmaco non solo è risultato efficace, ma anche ben tollerato».

Sviluppi futuri
«Proprio alle luce di questi dati, ci sono i presupposti per andare avanti nello sviluppo della molecola e quindi prenderanno il via studi registrativi in cui si valuterà questo farmaco sia nella malattia platino-resistente, confrontandolo con la chemioterapia, sia nella malattia platino-sensibile», ha concluso Lorusso.

Bibliografia
S. Damian, et al. Safety and preliminary efficacy from a phase 1 study of INCB123667, a selective CDK2 inhibitor, in patients with advanced platinum-resistant and refractory ovarian cancer (OC). ASCO 2025; abstract 5514; doi: 10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.5514. leggi

Ti è piaciuto l'articolo? Condividilo: