Tumore prostatico metastatico alla diagnosi, effetti di abiraterone confermati all'avvio di una life-extending therapy #ASCO2018

I risultati dello studio di fase 3 LATITUDE - presentati a Chicago durante l'ASCO - hanno evidenziato, in pazienti con patologia prostatica con presenza di metastasi alla diagnosi (Metastatic Castration-Naive Prostate Cancer [NDx-HR mCNPC]) gli effetti positivi dell'aggiunta di abiraterone acetato (AA) più prednisone (P) alla terapia di deprivazione androgenica (ADP) rispetto alla sola ADP in termini di sopravvivenza, qualità di vita ed endpoint di efficacia. Al meeting americano sono state inoltre presentate due analisi ricavate dal medesimo trial e focalizzate su un sottogruppo di pazienti che ha ricevuto una successiva terapia per il cancro prostatico.

I risultati dello studio di fase 3 LATITUDE - presentati a Chicago durante l’ASCO – hanno evidenziato, in pazienti con patologia prostatica con presenza di metastasi alla diagnosi (Metastatic Castration-Naive Prostate Cancer [NDx-HR mCNPC]) gli effetti positivi dell’aggiunta di abiraterone acetato (AA) più prednisone (P) alla terapia di deprivazione androgenica (ADP) rispetto alla sola ADP in termini di sopravvivenza, qualità di vita ed endpoint di efficacia. Al meeting americano sono state inoltre presentate due analisi ricavate dal medesimo trial e focalizzate su un sottogruppo di pazienti che ha ricevuto una successiva terapia per il cancro prostatico.

L’ADT risulta efficace contro il tumore poiché blocca nei testicoli la produzione di testosterone che alimenta la crescita del tumore alla prostata.  Purtuttavia le ghiandole surrenali e le cellule tumorali della prostata continuano a produrre una piccola quantità di androgeni. AA è in grado di interrompere la produzione di testosterone in tutto il corpo, bloccando l’enzima che converte gli altri ormoni in testosterone.

Una sintesi dei risultati del trial LATITUDE
Ripercorriamo in sintesi i punti fondamentali dello studio principale, condotto su 1.200 uomini. L’aggiunta della terapia con abiraterone al trattamento ormonale standard si è confermata efficace nel mantenere stabile la malattia, e quindi di allungare la sopravvivenza, con oltre il 50% dei pazienti ancora in vita a 41 mesi di mediana di follow-up.

Si parla – come detto - di pazienti ad alto rischio, con una forma aggressiva di tumore alla prostata, ovvero ad alto rischio, metastatici già al momento della diagnosi.

In particolare, i nuovi risultati indicano che il trattamento con AA + P, in combinazione con ADT (terapia di deprivazione androgenica, in pratica la t, riduce il rischio di morte del 36% rispetto ad ADT con placebo (hazard ratio [HR]=0.638; 95% CI (0.538-0.758), p<0.0001). Il tempo mediano di progressione del dolore è stato di 47.4 mesi con ADT + abiraterone e di 17.9 con ADT + placebo.

Oltre ad aver raggiunto un miglioramento significativo sia in termini di sopravvivenza generale che in tempo libero da progressione della malattia e del dolore, lo studio LATITUDE ha raggiunto anche gli endpoint secondari in termini di ritardo alla progressione del PSA, allungamento del tempo all’inizio della successiva linea di terapia per il trattamento del tumore alla prostata e per l’inizio della chemioterapia, successivo evento scheletrico.

Procopio (Istituto Tumori Milano): “Un passo in avanti verso la cronicizzazione”
«Lo studio LATITUDE è uno degli studi più importanti sulla patologia prostatica perché ha dimostrato chiaramente che l’utilizzo precoce di AA è in grado di migliorare l’aspettativa di vita del paziente oncologico» afferma Giuseppe Procopio, Responsabile S.S. Oncologia medica genitourinaria della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano.

«Stiamo parlando di un setting specifico di pazienti, ovvero i soggetti con malattia metastatica alla diagnosi e con fattori prognostici sfavorevoli» specifica. «In questa popolazione, l’utilizzo precoce di AA ha dimostrato un impatto statisticamente significativo ma anche clinicamente rilevante sulla sopravvivenza, sulla qualità di vita e su tutti gli endpoint di efficacia».

Questo studio, secondo Procopio, va nella direzione della cronicizzazione della malattia. «Un passo importante se consideriamo che ci stiamo rivolgendo a pazienti con prognosi sfavorevole. Se pensiamo che in questa popolazione di soggetti riusciamo ad ottenere un controllo della malattia con AA di almeno tre anni, non parliamo di cronicizzazione ma stiamo andando verso un lungo controllo temporale della malattia» afferma.

Fino a oggi lo standard di riferimento è stato l’ormonoterapia (ovvero l’ADT) in combinazione con la chemioterapia come prima linea per i pazienti con malattia estesa (o ad alto volume).

«Questi nuovi dati» ribadisce Procopio  «delineano un cambio di paradigma. Il risultato terapeutico che abbiamo osservato in questo studio, dato dall’uso precoce di Aa, è comparabile a quello della chemioterapia». La differenza, fa notare, è che AA è un farmaco orale e molto ben tollerato. Buona notizia per questi pazienti, poiché significa vivere più a lungo con un ridotto impatto di effetti collaterali e una miglior qualità della vita.

In sintesi, «i risultati di questo studio ci consentono di affermare in maniera chiara il cambiamento della pratica clinica perché AA è l’agente di riferimento in questa specifica popolazione di pazienti con fattori prognostici sfavorevoli e malattia metastatica alla diagnosi».

Differenti endpoint tra le due analisi presentate all’ASCO
Vari elementi accomunano le due analisi di approfondimento dello studio LATITUDE presentate all’ASCO, tutte e due con dati aggiornati alla data di cut-off clinico del 2 ottobre 2017 e alla seconda analisi ad interim prepianificata di sopravvivenza globale [OS]. In particolare si riferiscono entrambe agli effetti di AA + P su un sottogruppo di pazienti ai quali è stata somministrata una life-extending therapy.

Tale terapia è stata offerta a 155 (26%) nel gruppo AA+P vs 328 (54%) pazienti del gruppo placebo (di questi ultimi 268 [45%] hanno ricevuto una terapia successiva e 60 [10%] sono passati ad AA+P) [Figura 1].



Figura 1. Schema delle varie life-extending subsequent-therapies instaurate in alcuni pazienti dello studio LATITUDE.

Anche lo scopo delle due analisi era simile: valutare gli effetti dell’aggiunta di AA + P all’ADT all’inizio o a più lungo termine di una terapia successiva life-extending in pazienti ad alto rischio con nuova diagnosi di mCNPC. La differenza consiste essenzialmente nella suddivisione degli endpoint valutati nelle due analisi.

In particolare, in quella coordinata da Kim N. Chi, della BC Cancer Agency - Vancouver Centre, Vancouver, BC (Canada), gli endpoint considerati erano:
  • Sopravvivenza libera da progressione dopo la successiva terapia (PFS2): tempo dalla randomizzazione alla progressione della malattia valutata dallo sperimentatore alla 1a successiva terapia antitumorale o morte (per qualsiasi causa) prima dell'inizio della 2a successiva terapia anticancro, a seconda di quale si verifica prima.
  • Tempo all'inizio della chemioterapia: intervallo di tempo dalla randomizzazione all'inizio della chemioterapia per il cancro alla prostata.
  • Tempo alla terapia successiva: intervallo di tempo dalla randomizzazione all'avvio di tutte le successive terapie per il cancro alla prostata compresa la terapia ormonale, la chemioterapia, la chirurgia e le radiazioni.
  • Tempo alla successiva terapia life extending: tempo di attivazione di docetaxel, cabazitaxel, abiraterone acetato più prednisone, enzalutamide, sipuleucel-T e radio-223.

La seconda analisi invece, presentata a Chicago da un team coordinato da Karim Fizazi, del Gustave Roussy, Université de Paris Sud, Villejuif (Francia), era prepianificata per una valutazione a più lungo termine degli effetti di AA + P sulla stessa popolazione di pazienti, con endpoint primario costituito dalla sopravvivenza globale (OS).

1) Risultati e conclusioni dell’analisi centrata sul mantenimento di efficacia e sicurezza
«Al momento del cut-off per questa analisi aggiornata, il trattamento era in corso per 205 (34,3%) pazienti nel gruppo AA + P e 70 (11,6%) pazienti nel gruppo placebo» specificano Chi e colleghi. «La durata mediana del trattamento era di 26 mesi nel gruppo AA + P contro 14 mesi nel gruppo placebo».

Si fa notare che una percentuale più alta di pazienti nel gruppo placebo (532/602 [88,4%]) ha interrotto il trattamento rispetto ai pazienti del gruppo AA + P (392/597 [65,7%]). Ed ecco i risultati, suddivisi per endpoint.

Sopravvivenza mediana libera da progressione dopo la terapia successiva (PSF2)
  • La sopravvivenza mediana libera da progressione dopo la successiva terapia è stata di 39 mesi nel gruppo placebo e non è stata raggiunta nel gruppo AA + P
  • Il trattamento con AA + P è stato associato a un rischio relativo inferiore del 38% di progressione della malattia dopo terapia successiva rispetto a gruppo placebo (HR = 0,618; IC 95%: 0,513, 0,746, p <0,0001)
Tempo all’inizio della chemioterapia
  • Un totale pari al 22,1% dei pazienti nel gruppo AA + P e al 35,2% dei pazienti nel gruppo placebo ha iniziato la chemioterapia.
  • Il trattamento con AA + P è stato associato a una riduzione del 53% nel rischio di inizio della chemioterapia (HR = 0,471, IC 95%: 0,378, 0,586, p <0,0001)
  • Tempo mediano all’inizio della chemioterapia non è stato raggiunto nel gruppo AA + P ed era 47,3 mesi nel gruppo placebo.
Tempo alla terapia successiva
  • Il trattamento con AA + P è stato associato a una riduzione del 57% del rischio di inizio della terapia successiva (HR = 0,428, IC 95%: 0,361, 0,507, p <0,0001).
  • II tempo mediano alla successiva terapia non è stato raggiunto dal gruppo AA + P ed era di 21,2 mesi nel gruppo placebo.
Tempo alla successiva life-extending therapy
  • Un totale pari al 26,0% dei pazienti nel gruppo AA + P e del 44,5% dei pazienti nel gruppo placebo ha ricevuto una terapia successiva life-extending.
  • Il trattamento con AA + P è stato associato a una riduzione del rischio del 60% di inizio di tale terapia (HR = 0,398; IC 95%: 0,326, 0,486; p <0,0001)
  • Non è stato raggiunto il tempo mediano alla terapia successiva life-extending prolungamento della durata della terapia successiva nel gruppo AA + P mentre era di 29,6 mesi nel gruppo placebo AA (Figura 2).


Figura 2. Plot di Kaplan-Meier del tempo alla successiva terapia life-extending (popolazione intention-to-treat)


Le conclusioni degli autori
«Una percentuale più alta di pazienti nel braccio placebo ha ricevuto un prolungamento della durata della terapia successiva e la maggior parte dei pazienti rimasti nel braccio placebo è passata ad AA + P» affermano Chi e collegi. «Eppure, un rischio relativo significativamente più basso di progressione della malattia dopo la terapia successiva (PFS2) è stato osservato nei trattati con AA + P rispetto a placebo».

2) Risultati e conclusioni dell’analisi centrata sulla sopravvivenza globale
Ecco di seguito, in modo schematico ma esaustivo, i risultati dell’analisi effettuata dal gruppo di Fizazi.

Endpoint primari
Sopravvivenza globale
  • Sono stati osservati 535 decessi totali (230 nel gruppo AA + P e 305 nel gruppo placebo); il tempo mediano di follow-up era 41,4 (range: 0,1-54,0) mesi.
  • La OS mediana ha continuato a essere significativamente più lunga nel gruppo AA + P rispetto al gruppo placebo (non raggiunto rispetto a 36,7 mesi) e il rischio di morte è stato ridotto del 36% nel gruppo AA + P rispetto al gruppo placebo (HR: 0,638 (IC 95%: 0,538, 0,758, p <0,0001) [Figura 3].


Figura 3. Plot di Kaplan-Meier relativo alla sopravvivenza globale (popolazione intention-to-treat)

Endpoint secondari
  • Il trattamento con AA + P ha continuato a mostrare benefici favorevoli rispetto al gruppo placebo per endpoint secondari di tempo alla progressione del dolore, tempo per eventi relativi all'apparato scheletrico, tempo all'inizio della chemioterapia e tempo alla successiva terapia del cancro alla prostata.
  • Il tempo mediano alla progressione del dolore era di 47,4 mesi nel gruppo AA + P e 17,9 mesi nel gruppo placebo (HR = 0,723, IC 95%: 0,608, 0,860, p = 0,0002).
  • Il tempo mediano a un evento scheletrico non è stato raggiunto in entrambi i gruppi; è stata osservata una riduzione del 26% del rischio di evento correlato all'apparato scheletrico con AA + P + ADT (HR = 0,739; IC 95%: 0,579, 0,943; p = 0,0148).
  • Il tempo mediano all'inizio della chemioterapia non è stato raggiunto nel gruppo AA + P ed era 47,3 mesi nel gruppo placebo (HR = 0,471, IC 95%: 0,378, 0,586, p <0,0001), suggerendo che AA + P ritardava il bisogno per l'inizio della chemioterapia.
  • Allo stesso modo, il tempo mediano alla successiva terapia non è stato raggiunto nel gruppo AA + P ed era di 21,2 mesi nel gruppo placebo (HR = 0,428, IC 95%: 0,361, 0,507, p <0,0001).
  • Sicurezza
  • L'incidenza complessiva di eventi avversi (AEs) è stata paragonabile tra il gruppo AA + P (566/597 [95%]) e il gruppo placebo (560/602 [93%]).
  • Eventi avversi gravi di grado 3 o 4 si sono verificati nel 27% dei pazienti con AA + P e nel 20% dei pazienti trattati con placebo.
  • AEs di grado 3 o 4 di interesse speciale hanno incluso (AA + P vs placebo; %): ipertensione (21 vs 10), epatotossicità (9 vs 3), ipopotassiemia (12 vs 2), ritenzione di liquidi (1 vs 1) e disturbi cardiaci (4 vs 1).

Le conclusioni degli autori
«Questa analisi a lungo termine continua a dimostrare il beneficio dell'OS aggiungendo AA + P all'ADT, con una riduzione del 36% del rischio di morte, sebbene la maggior parte dei pazienti che hanno continuato il trattamento con placebo siano passati all'AA + P» osservano Fizazi e colleghi.

«Inoltre» proseguono «gli endpoint secondari (tempo all’inizio della chemioterapia, tempo alla successiva terapia per il cancro alla prostata, tempo alla progressione del dolore, tempo agli eventi correlati all'apparato scheletrico) hanno continuato a favorire il trattamento con AA + P rispetto al placebo e nessun nuovo problema di sicurezza è stato identificato con il trattamento con AA + P».

«Questo» concludono gli autori «evidenzia la combinazione di AA + P e ADT come standard di cura per i pazienti ad alto rischio con mCNPC di nuova diagnosi».

Arturo Zenorini

Riferimenti bibliografici:
1) Chi KN,1 Tran NP, Feyerabend P, et al. Subsequent Treatment after Abiraterone Acetate + Prednisone (AA + P) in Patients (pts) with Newly Diagnosed High-Risk  Metastatic Castration-Naïve Prostate Cancer (NDx-HR mCNPC): Detailed Analyses From the Phase 3 LATITUDE Trial. Presented at American Society of Clinical Oncology (ASCO), Annual Meeting, June 1-5 June 2018, Chicago, IL

2) Fizazi K, Feyerabend S, Matsubara N, et al. Longer Term Preplanned Efficacy and Safety Analysis of Abiraterone Acetate + prednisone (AA + P) in patients (pts) With Newly Diagnosed High-Risk Metastatic Castration-Naïve Prostate Cancer (NDx-HR mCNPC) From the Phase 3 LATITUDE Trial. Presented at American Society of Clinical Oncology (ASCO), Annual Meeting, June 1-5 June 2018, Chicago, IL